寻找未被满足的临床需求（6）：白癜风：从抑制炎症到清除免疫记忆

行业研究·深度报告 医药生物 投资评级：优于大市（维持） 证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 摘要 ◼白癜风存在大量未被满足的临床需求。白癜风是一种慢性自体免疫疾病，主要特征是黑素细胞减少或消失，临床表现为边界相对清楚的色素脱失斑（白斑）。据估计，全球范围内的白癜风患者超2000万人；目前仅有一款外用制剂获FDA批准上市，患者存在大量未被满足的临床需求。白癜风的发病机制主要和IFNγ介导的炎症通路和组织驻留记忆T（TRM）细胞的激活相关，口服JAK1/JAK3/TYK2抑制剂、IL15/CD122单抗以及其他靶向核心发病机制的创新药处在临床开发阶段，并展现出了较好的治疗潜力。 ◼JAK/TYK2抑制剂：进入商业化阶段。JAK1/JAK2/JAK3在IFN-γ介导的炎症效应和TRM免疫记忆维持中有关键作用，芦可替尼（JAK1/2i）乳膏是唯一获FDA批准的白癜风治疗药物，在轻中度的患者中实现了较好的复色效果。康哲药业和Incyte达成合作协议，拥有芦可替尼乳膏在大中华区的商业化权益。Upadacitinib（JAK1i）/Povorcitinib（JAK1i）/Ritlecitinib（JAK3/TECi）均在3期临床中取得阳性结果，JAK抑制剂在白癜风中获得临床验证。诺诚健华的Soficitinib（TYK2/JAK1i）在白癜风的2期临床中取得了优异的有效性数据，有望成为白癜风领域有力的竞争者。 ◼IL15/CD122通路：初步展现出治疗潜力。TRM是白癜风患者进展和复发的核心原因，IL15/CD122是TRM维持和激活的关键因子；阻断IL15和CD122的结合在改善疾病进展的同时，可能具备停药后维持疗效、防止复发的特点。Forte的FB122（CD122单抗）在2026年中读出良好的ph1b临床数据，随后被Argenx以约22亿美金的对价收购。智翔金泰的GR2301（IL15单抗）、信达生物的IBI3013（IL15单抗）、先声药业的SIM0725（CD122单抗）等研发进度较为领先，具备在全球市场竞争的潜力。 ◼其他机制/靶点：管线处于早期研发阶段。包括阻断核心趋化因子（CXCL10/CXCR3）的EB-06/ACT-777991，减少上游免疫激活（IFNAR1/IFNγ）的anifrolumab/EI-001，直接清除效应淋巴细胞（KLRD1/KLRG1）的DR-01/BG-A3004等新机制药物正在进行白癜风适应症的临床。 ◼投资建议：白癜风领域即将迎来新机制药物密集POC阶段，国产创新药具备出海潜力。我们预计全球白癜风市场有望达到几十亿美金的空间，外用制剂、系统用药覆盖差异的患者人群。炎症通路靶向的分子处于研发后期阶段，系统用药即将进入商业化阶段。靶向TRM的新机制药物进入POC阶段，具备潜在的差异化优势。建议关注开发进度领先的国产创新药公司：诺诚健华、智翔金泰、先声药业、康哲药业等。 ◼风险提示：研发进度不及预期、临床数据不及预期 目录 白 癜 风：慢 性 自 免 疾 病，存 在 未 被 满 足 的 临 床 需 求01 J A K / T Y K 2抑 制 剂 ： 临 床 验 证 的 机 制 ， 已 进 入 商 业 化 阶 段02 I L 1 5 / C D 1 2 2通 路 ： 初 步 展 现 出 治 疗 潜 力03 其 他 机 制/靶 点 ： 管 线 处 于 早 期 研 发 阶 段04 白癜风是一种慢性自免疾病，在全球范围内影响广泛 ◼白癜风是一种慢性自体免疫疾病，其主要特征是皮肤、毛发或黏膜中的黑素细胞（melanocyte）减少或消失，临床表现为边界相对清楚的色素脱失斑（白斑）。白癜风不具有传染性，也不会直接影响患者寿命，但面部、手部等暴露部位或其他敏感部位的白斑可能影响患者的社交和心理健康（白癜风的临床负担与皮损面积并不完全正相关）。 ◼按照临床表型，白癜风主要分为非节段型（non-segmental）和节段型（segmental）；其中非节段型白癜风（NSV）占绝大多数（约80%~85%），皮损通常呈双侧、对称分布，病程可在进展期（皮损扩大或新发、边界模糊）与稳定期（皮损稳定、边界清晰）之间反复转换；节段型白癜风（SV）则多沿单侧或节段分布，常在发病早期快速进展，随后进入相对稳定状态。 ◼根据一项发表于2024年的系统性综述研究表明，全球范围内医生诊断的白癜风终生发病率为0.36%（95% CI：0.24-0.54），对应约2800万患者。成人的患病率（0.67%）高于儿童（0.24%），体现出随着年龄的增长，患者不断累积的特点，并且白癜风对男性和女性的影响相近。医生诊断的白癜风发病率在不同地区之间有小幅的差异：东亚地区约0.23%、南亚地区约0.52%、中欧地区约0.52%。另一方面，患者报告的患病率可能略高于上述统计：一项发表于2022年针对欧洲、日本和美国的35000名成人的调查显示，白癜风整体的发病率约为1.3%，其中0.6%为已诊断的白癜风，0.4%为未诊断的白癜风以及0.3%为出现白癜风信号。这一调查数据同时也显示了有大量的白癜风患者并未被诊断。 ◼白癜风治疗的目标在于皮损的控制和复色，根据指南和共识，有三大核心目标：第一是控制活动性炎症，阻止白斑扩大和新发白斑；第二是促进黑素细胞恢复，使白斑部位复色；第三是进行维持治疗，降低复发风险。 白癜风发病机制：炎症通路和组织驻留记忆T细胞起关键作用 ◼白癜风的发病机制复杂，可能是受到遗传易感、黑素细胞氧化应激、先天免疫激活和适应性免疫攻击共同作用的结果。遗传因素决定个体的免疫易感性；摩擦、晒伤、化学物质暴露及氧化应激等因素可能造成黑素细胞损伤，使细胞释放危险相关分子和自身抗原；随后，树突状细胞、自然杀伤细胞等天然免疫细胞出现异常激活，诱导黑素细胞抗原特异性的自身反应性T细胞反应。在现有模型中，分泌IFNγ的自身反应性CD8+T细胞被认为是直接破坏黑素细胞的关键效应细胞。 ◼（1）起始：白癜风黑素细胞中的氧化应激可诱导DNA损伤、线粒体功能障碍、线粒体DNA（mtDNA）释放，并激活固有免疫通路（cGAS–STING、炎症小体），导致细胞呈现衰老样表型或发生死亡，同时释放损伤相关分子模式（DAMPs；例如HSP70）。这些信号激活固有免疫系统，包括产生IFNγ的1型固有淋巴样细胞（ILC1s）和产生IFNα的浆细胞样树突状细胞（pDCs）。作为响应，表皮细胞和IFNγ反应性成纤维细胞产生促炎性趋化因子（如CXCL9和CXCL10），进而局部激活自身反应性组织驻留记忆T（TRM）细胞，并募集其他产生IFNγ和TNF的淋巴细胞群体。 ◼（2）脱色：表达CXCR3B亚型的黑素细胞受到CXCL10的靶向。IFNγ和TNF刺激角质形成细胞产生MMP9，后者切割E-钙黏蛋白，促进黑素细胞脱离和丢失。白癜风中的自身反应性TRM细胞依赖于IL-15在表皮内的维持。 ◼（3）复色：紫外线照射诱导生长因子的产生，如干细胞因子（SCF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、角质形成细胞生长因子（KGF）和TGFβ。黑素细胞及其前体细胞受到刺激，迁移至脱色素区域并产生色素。 ◼（4）复发：在白癜风中，部分TRM细胞能够识别黑素细胞抗原，并长期存在于皮肤中形成自体反应性免疫记忆。即使在白斑发生复色之后，这些TRM细胞仍可能存在于组织部位，一旦受到炎症、皮肤损伤或其他刺激，TRM细胞可以迅速产生IFN-γ，并通过CXCL9/10–CXCR3轴募集循环中的记忆T细胞进入皮肤，重新启动针对黑素细胞的免疫攻击，从而导致疾病的复发。 白癜风发病机制：炎症通路和组织驻留记忆T细胞起关键作用 ◼炎症通路和组织驻留记忆T细胞（TRM）在白癜风的发病和复发中起关键作用： ◼炎症通路（IFN-γ→JAK1/JAK2/STAT1→CXCL9/CXCL10→CXCR3+/CD8+ T细胞募集）：IFN-γ与角质形成细胞表面的IFN-γ受体结合后，激活JAK1/JAK2和STAT1信号通路，诱导角质形成细胞产生CXCL9和CXCL10等趋化因子。CXCL10与表达于自身反应性T细胞表面的CXCR3结合，招募更多的CD8+T细胞；新进入皮肤的T细胞继续产生IFN-γ，并进一步诱导CXCL9/10表达，形成“IFN-γ释放—JAK/STAT激活—趋化因子表达—T细胞募集—更多IFN-γ释放”的正反馈循环。 ◼组织驻留记忆T细胞（TRM）：是一类长期驻留于皮肤等外周组织、不需要持续在血液和淋巴系统中循环的记忆T细胞，是白癜风复发的关键因子。 标准治疗范式：根据疾病分型/活动度/皮损范围等分层治疗 ◼白癜风治疗的目标在于控制疾病进展和促进白斑复色，对于局限性进展的疾病，可用外用制剂进行治疗（外用糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂或外用JAK抑制剂）；对于快速进展或广泛进展的患者，可短期使用口服糖皮质激素小剂量冲击疗法。另一方面，光疗是促进复色的重要方式，包括NB-UVB（窄谱中波紫外线）等。除此之外，对于稳定期的患者，还可以选择手术治疗。 白癜风常用临床指标：VASI ◼白癜风面积评分指数（Vitiligo Area Scoring Index，VASI）是常用的白癜风临床量化指标，表示身体各区域白斑面积之和；其中面积以“指单位”或“手单位”表示（一个“手单位”约1% BSA），白斑脱色程度按0%、10%、25%、50%、75%、90%、100%分级（如一块白斑面积为2个手单位，脱色程度为75%，则此区域VASI=2x75%=1.5）。T-VASI表示全身白斑评分，F-VASI表示面部白斑评分；而VASI50/75/90分别表示治疗后VASI较基线下降50%/75%/90%以上的比例。F-VASI75、T-VASI50是临床试验常用的有效性终点。 临床指标：采用多维度的评价体系 白癜风治疗靶点及相关管线 ◼当前研发阶段的白癜风靶向治疗管线同样集中在IFNγ介导的炎症通路和记忆驻留T细胞，包括作用机制和临床验证都较为成熟的JAK抑制剂，处在POC阶段的TYK2抑制剂，以及主要针对TRM细胞的IL15/CD122抑制剂（处在早期临床阶段）。 目录 白 癜 风 ： 慢 性 自 免 疾 病 ， 存 在 未 被 满 足 的 临 床 需 求01 J A K / T Y K 2抑 制 剂 ： 临 床 验 证 的 机 制 ， 已 进 入 商 业 化 阶 段02 I L 1 5 / C D 1 2 2通 路 ： 初 步 展 现 出 治 疗 潜 力03 其 他 机 制/靶 点 ： 管 线 处 于 早 期 研 发 阶 段04 JAK抑制剂在白癜风治疗中起到重要作用 ◼白癜风的核心病理过程主要在于IFN-γ介导的炎症通路和组织驻留记忆T细胞的激活。IFN-γ与角质形成细胞上的IFN-γ受体结合后，通过JAK1/JAK2–STAT1通路诱导CXCL9/CXCL10表达，进一步募集CXCR3+CD8+T细胞，形成促进黑色素细胞持续损伤的正反馈环路。而IL15和TRM细胞的IL2Rβ/γc受体结合之后，通过IL-15–JAK1/JAK3–STAT5轴调节TRM细胞的生存和激活。所以JAK2主要介导IFN-γ信号，可能更多参与疾病活动阶段；JAK3主要参与TRM细胞的维持和激活，可能更多参与疾病的复发阶段；而JAK1则在上述两个方面均有参与。TYK2位于更上游的免疫激活阶段，主要介导IL-12、IL-23和I型干扰素（IFN-α/β）信号，可能通过调节Th1分化、IFN-γ产生以及先天免疫激活间接影响白癜风进展。