医药生物行业寻找未被满足的临床需求（1）：EGFR突变的非小细胞肺癌

请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容证券研究报告 | 2023年06月29日寻找未被满足的临床需求（1）——EGFR突变的非小细胞肺癌行业研究 · 深度报告 医药生物投资评级：超配（维持评级）1证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001证券分析师：张佳博zhangjiabo@guosen.com.cnS0980523050001 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容报告摘要•EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因，三代EGFR-TKI耐药后缺乏有效治疗手段。肺癌是全球范围内发病率、死亡率最高的肿瘤之一，其中携带EGFR突变（EGFRmut）的患者约占中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者的40%，EGFR是最常见的驱动基因。EGFR-TKI是EGFRmut NSCLC的核心治疗手段，其中三代EGFR-TKI已成为了主要治疗药物，国内销售额达百亿以上。然而，三代EGFR-TKI耐药后的患者缺乏有效治疗手段，后线治疗的主要手段是含铂化疗，患者生存期较短，存在较大的未被满足的临床需求。•TKI耐药后的EGFRmut NSCLC：免疫治疗、ADC、双抗等药物各显神通。免疫治疗早期在TKI耐药的患者中的探索并不顺利，但信达生物的信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗组合在中国获批上市，成为全球首个成功的免疫治疗方案；康方生物的依沃西单抗同样读出了良好的早期临床数据。另一方面，TROP2/HER3等靶点的ADC药物也在这一适应症中取得了优秀的数据，第一三共的Dato-DXd、HER3-DXd，科伦博泰的SKB264，以及百利天恒的BL-B01D1处在领先的梯队。另外，强生的埃万妥单抗（EGFRxMET双抗）也在一/二线适应症中推进临床，贝达药业同靶点的MCLA-129正快速跟随。新的药物形态和组合能为患者带来显著的临床获益，将共同竞争TKI耐药后的肺癌市场。•联合用药挑战奥希替尼一线治疗的地位。随着一些候选药物在后线的治疗中显示出明显的临床优势，多种药物已经向EGFR-TKI的一线地位发起挑战。目前普遍采取的策略是采用另一种MOA的药物（化疗/双抗/ADC等）与EGFR-TKI（奥希替尼）进行联用，希望能在前线为患者带来临床获益。奥希替尼+化疗头对头奥希替尼达到了PFS的临床终点，埃万妥单抗+拉泽替尼（三代EGFR-TKI）的关键临床即将进行数据读出，奥希替尼与TROP2/HER3-ADC联用也正在进行临床探索；我们认为，联合用药在一线治疗已经显现出优效的潜质，但仍需长期随访观察OS获益以及整体安全性数据，联合用药有望成为一线治疗中的新选择。•投资建议：在EGFR-TKI单药主导了EGFRmut NSCLC的治疗多年之后，EGFRmut NSCLC一线、二线的治疗范式可能即将迎来变化。ADC、双抗等药物形态有望为患者带来额外的临床获益，免疫治疗也将在二线治疗中占据一席之地。推荐买入康方生物（依沃西单抗TKI耐药后的EGFRmut NSCLC适应症准备申报上市），建议关注贝达药业（EGFRxMET双抗国内快速跟随者），和黄医药（赛沃替尼开拓与奥希替尼联用适应症），百利天恒（双抗ADC早期数据优秀），以及ADC特色biotech科伦博泰（拟上市）。•风险提示：研发进度不及预期的风险、监管政策调整的风险、医保降价超预期的风险、商业化进度不及预期的风险2 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容三代EGFR-TKI耐药后存在未被满足的临床需求01EGFR-TKI耐药后的三大策略02联合用药挑战奥希替尼一线地位03目录3投资建议及风险提示04 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容EGFR是中国非小细胞肺癌最常见的驱动基因4肺癌(LC)小细胞肺癌(SCLC)，15%非小细胞肺癌(NSCLC)，85%驱动基因阴性，50%驱动基因阳性，50%EGFR突变，80%其他突变(ALK、ROS1等)，20%图：中国肺癌患者的分型及占比肺癌是全球范围内发病率、死亡率最高的肿瘤之一。据国际癌症研究机构（IARC）统计，2020年全球肺癌新发数超过了220万例，发病数仅次于乳腺癌；在新增死亡数上，肺癌远超其他所有瘤种，位居全球首位。在中国每年约有80万的新发肺癌患者（美国约有22万）。EGFR突变或高表达与多种实体瘤相关。EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）即表皮生长因子受体，与配体（EGF、TGFα等）结合后激活下游信号通路，对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。在多种实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达，EGFR的高表达上调下游信号通路，或突变型EGFR受体的表达导致EGFR信号通路的持续活化是重要机制。EGFR是非小细胞肺癌最常见的驱动基因。新发肺癌中，约有85%属于非小细胞肺癌（NSCLC），在中国的非小细胞肺癌患者中，约有50%携带明确的驱动基因突变，其中EGFR是最常见的驱动基因，EGFR突变的患者约占非小细胞肺癌患者的40%（欧美人群中的占比约为10%~15%），即中国每年约有接近30万EGFR突变（EGFRmut）NSCLC新发患者。资料来源：国信证券经济研究所整理 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容EGFR-TKI是核心治疗手段，三代耐药后缺乏有效治疗手段5表：EGFR突变的非小细胞肺癌治疗（2023 CSCO指南）分期分层I级推荐II级推荐III级推荐IV期EGFR敏感突变NSCLC一线治疗奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼•吉非替尼或厄洛替尼+化疗（PS=0~1）（2A类）；•厄洛替尼+贝伐珠单抗（2A类）；•含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类）IV期EGFR敏感突变NSCLC耐药后治疗寡进展或CNS进展继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗（2A类）再次活检明确耐药机制广泛进展•一/二代TKI一线治疗失败再次活检T790M阳性者：奥希替尼或阿美替尼或伏美替尼（3类）；•再次活检T790M阴性者或者三代TKI治疗失败：含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类）•再次活检T790M阴性者：含铂双药化疗±贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类）；•再次活检评估其他耐药机制培美曲塞+顺铂+贝伐单抗+信迪利单抗IV期EGFR敏感突变NSCLC靶向及含铂双药失败后治疗PS=0~2单药化疗单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类）；安罗替尼（2A类）资料来源：CSCO、国信证券经济研究所整理EGFR-TKI成为EGFRmut NSCLC的一线/二线标准治疗。在EGFRmut NSCLC患者中，约90%~95%携带了外显子19缺失（exon19 deletion）或L858R等EGFR敏感突变（EGFR sensitizing mutation），目前已有多款EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获批成为EGFRmut NSCLC的一线/二线的标准治疗（SOC），包括一代/二代EGFR-TKI（阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和三代EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）。三代EGFR-TKI耐药的患者缺乏有效的治疗手段。患者在接受EGFR-TKI治疗一段时间后普遍会产生耐药，一代/二代EGFR-TKI治疗后耐药的患者中约50%~60%会携带T790M突变，可以采用三代EGFR进行二线治疗。同时，三代EGFR-TKI也获批了一线EGFRmut NSCLC适应症，并且在一线用药中体现出相对于一代/二代EGFR-TKI的PFS、OS优势。然而，三代EGFR-TKI（奥希替尼等）耐药后的患者缺乏有效的治疗手段，目前的标准治疗仅为含铂双药化疗，存在较大的未被满足的临床需求。 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容一线使用奥希替尼延长患者的PFS、OS生存期6一项奥希替尼头对头吉非替尼或厄洛替尼（一代/二代EGFR-TKI）的3期临床（FLAURA）奠定了奥希替尼在EGFRmut NSCLC一线标准治疗的地位。在FLAURA试验中，奥希替尼组（n=279）取得了18.9个月的mPFS，而对照组（吉非替尼=183，厄洛替尼=94）取得了10.2个月的mPFS（HR=0.46，p＜0.0001）。奥希替尼组和对照组的mOS分别为38.6 vs 31.8个月（HR=0.80，p=0.046）。相比于一代/二代EGFR-TKI，一线使用奥希替尼治疗的患者获得了更长的PFS和OS。图：FLAURA试验PFS曲线资料来源：奥希替尼药品说明书、国信证券经济研究所整理图：FLAURA试验OS曲线资料来源：DOI: 10.1056/NEJMoa1913662、国信证券经济研究所整理 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容奥希替尼全球销售超50亿美元7奥希替尼是由阿斯利康开发的三代EGFR-TKI，也是获FDA或EMA批准的唯一一款三代EGFR-TKI。奥希替尼在2015年获美国FDA批准上市，用于一代/二代EGFR-TKI治疗进展的EGFRmut NSCLC患者（携带T790M突变），之后又获得全球主要的监管机构批准，用于一线治疗EGFRmut NSCLC以及用于EGFRmut NSCLC的术后辅助治疗。2022年，奥希替尼全球销售约54亿美元，其中美国、欧洲和其他地区分别销售约20、10和24亿美元。图：奥希替尼全球销售额（百万美元）及获批适应症情况资料来源：公司财报、Insight、国信证券经济研究所整理0%20%40%60%80%100%120%140%010002000300040005000600020152016201720182019202020212022美国欧洲其他YoYFDAEMANMPA2L2L2L1L1L1L辅助辅助辅助 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容中国EGFR-TKI市场规模超百亿8随着更多的EGFR-TKIs的上市，尤其是国产EGFR-TKIs（埃克替尼、阿美替尼、伏美替尼）的上市以及进入医保，药物可及性不断提升，估计中国EGFR-TKI的全市场销售额在100亿以上，并且仍在持续提升。随着三代EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）上市并获批一线适应症，三代EGFR-TKI占到的市场份额快速提升，目前已经是患者的主要用药。-10%0%10%20%30%40%50%60%020406080100120201720182019202020212022EGFR-TKI销售YoY0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%201720182019202020212022三代二代一代图：中国EGFR-TKI销售额测算（亿元）资料来源：各公司财报、Insight、国信证券经济研究所整理图：中国EGFR-TKI市场份额资料来源：各公司财报、Insight、国信证券经济研究所整理 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容三代EGFR-TKI广泛使用，耐药后存在未被满足的临床需求9由于有效性和安全性优异，三代EGFR-TKI在EGFRmut NSCLC的一线/二线治疗中有着广泛的使用；遗憾的是，三代EGFR-TKI耐药后，并无有效的靶向疗法，而免疫治疗的疗效也相对有限。TKI耐药后，患者采用含铂化疗以及后续的治疗手段，生存期仅1~2年；耐药后的EGFRmut NSCLC患者存在较大的未被满足的临床需求。生存期0m12m24m36m48mEGFRmut NSCLC奥希替尼（3代TKI）1/2代TKI奥希替尼（3代TKI）T790M阳性T790M阴性含铂化疗含铂化疗含铂化疗BOCBOCBOC图：EGFRmut NSCLC治疗范式示意图资料来源：临床指南、药物说明书、国信证券经济研究所整理。注：BOC：best of care，包括其他化疗、抗VEGF治疗、免疫