靶向HER3在EGFR TKI抗性EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中的作用

核心观点与关键数据

EGFR突变NSCLC治疗现状与未满足需求

• 肺癌是全球癌症发病率和死亡率最高的癌症类型，其中NSCLC占50%以上。
• EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因，约14%-38%的患者存在EGFR突变。
• EGFR TKIs（如奥希替尼）是EGFR突变NSCLC的一线标准治疗，但耐药性是主要挑战。
• 第三代EGFR TKIs（如阿美替尼联合拉泽替尼）和针对EGFR外显子20插入突变的治疗（如阿美替尼）已获批，但仍有未满足的治疗需求。
• 在接受奥希替尼和含铂化疗后进展的EGFR突变NSCLC患者，缺乏标准治疗方案，治疗选择有限。

HER3在EGFR TKI耐药中的作用

• HER3过表达与EGFR TKI耐药相关，约83%的原发性NSCLC肿瘤和90%的晚期EGFR突变肿瘤在EGFR TKI治疗后表达HER3。
• HER3通过与其他受体（如EGFR、HER2、MET、PI3K）异源二聚化激活下游信号通路，促进肿瘤增殖和存活。
• HER3是EGFR TKI耐药的关键驱动因素，因此成为有吸引力的治疗靶点。

HER3靶向疗法研发进展

• 多种HER3靶向疗法（ADC和双特异性抗体）正在临床开发中，包括：
  • Daiichi Sankyo的patritumab deruxtecan（HER3-DXd）：已获FDA突破性疗法认定，关键性II期研究HERTHENA-Lung01显示阳性结果，III期研究HERTHENA-Lung02达到主要终点。
  • Sichuan Biokin Pharmaceutical的BL-B01D1：EGFRxHER3双特异性ADC，已获中国CDE突破性疗法认定，III期研究BL-B01D1-301正在进行中。
  • Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals的SHR-A2009：EGFRxHER3双特异性ADC，已进入III期临床。
  • 其他公司在研药物：Multitude Therapeutics的AMT-562、MediLink Therapeutics的YL-202、Duality Biologics的DB-1310、Alphamab Oncology的JSKN-016等。

临床试验区域分布

• 自2009年以来，31项评估HER3靶向疗法的NSCLC二线或以上临床试验中，亚洲（尤其是中国）已成为试验中心，试验站点数量超过美国。
• 中国参与试验的机构数量最多（46%），其次是美国（27%）。

未来展望与挑战

• HER3靶向疗法是EGFR TKI耐药NSCLC治疗的重要方向，但仍面临挑战：
  • HER3与其他HER受体结构相似，可能导致靶向特异性问题。
  • 潜在的脱靶效应和耐药性。
• 未来的研究重点包括：
  • 提高HER3靶向疗法的特异性和疗效。
  • 探索与EGFR TKIs或免疫疗法的联合治疗策略。
  • 通过临床试验和生物标志物分析优化治疗方案。