PD-L1强表达影响奥希替尼治疗初治晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的临床结果

科学报告|(2022) 12:9753| https://doi.org/10.1038/s41598-022-13102-71 打开PD‑L1 强表达影响奥希替尼治疗初治晚期 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的临床结果Kuo‑Hsuan Hsu1，Jeng‑Sen Tseng2,3,4,5，Tsung‑Ying Yang2,6，Kun‑Chieh Chen7,8,9，Kang-Yi Su10,11, Sung-Liang Yu10,11,12,13,14,15, Jeremy J. W. Chen3, Yen-Hsiang Huang2,3,5 &GeeChenChang3716强程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达对奥希替尼治疗初治晚期表皮生长因子受体 (EGFR) 突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者临床结果的影响仍不确定。我们招募了具有致敏 EGFR 突变并在 2017 年至 2021 年期间接受奥希替尼一线治疗的晚期 NSCLC 患者。还测试了 PD‑L1 表达水平。共纳入 85 名患者。奥希替尼客观缓解率为78.9%，疾病控制率为90.8%。中位无进展生存期 (PFS) 为 22.1 个月，而中位总生存期 (OS) 未达到 (NR)。外显子 19 缺失患者的 PFS 优于外显子 21 L858R 突变患者（NR vs 12.4 个月，aHR 0.24（95% CI，0.10 至 0.57）；p = 0.001）。这 85 名患者中有 71 名报告了他们的 PD-L1 表达。 PD‑L1 < 50% 的患者比 PD‑L1 患者的 PFS 更长≧50%（26.5 与 9.7 个月，aHR 0.19（95% CI，0.06 至 0.67）；p = 0.009）。此外，PD‑L1 < 50% 的患者比 PD‑L1 患者的 OS 更好≧50%（NR 与 25.4 个月，aHR 0.09（95% CI，0.01 至 0.70）；p = 0.021）。未经治疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者中 PD-L1 的强表达与接受奥希替尼作为一线治疗的患者预后不良相关。1台中荣民总医院内科重症呼吸治疗科 1650，教派。 4，台湾大道，台中407，台湾。 2台中荣民总医院内科胸内科 1650，教派。 4，台湾大道，台中407，台湾。 3国立中兴大学生物医学研究所，No. 兴达路145号，南区。, 台中 402, 台湾. 4国立中兴大学医学院学士后医学系 兴达路145号，南区。, 台中 402, 台湾. 5国立阳明交通大学医学院医学系 155 节。 2、影子街, 台北 112, 台湾。 6国立中兴大学生命科学系 兴达路145号，南区。, 台中 402, 台湾. 7中山医科大学附属医院内科肺内科110，秒。 1、建国N. 台湾台中402路。 8中山医科大学医学院110，秒。 1、建国N. 台湾台中402路。 9国立赤南大学应用化学系1、大学路。, 埔里乡, 南投 545, 台湾. 10台湾大学医学院临床检验科学与医学生物技术系 1，第。 1，仁爱路，台北100，台湾。11台大医院检验科 7，中山南路，台北100，台湾。 12台湾大学医学院临床医学研究所 1，第。 1，仁爱路，台北100，台湾。 13国立台湾大学基因组与精准医学研究中心 2，Syu-jhou路，台北100，台湾。 14台湾大学医学院医疗器械与影像研究所 1，第。 1，仁爱路，台北100，台湾。 15台湾大学医学院病理研究所 1，第。 1，仁爱路，台北100，台湾。 16中山医科大学医学院和医学研究所，No.110，秒。 1、建国。台湾台中市北路402号。邮箱：waynehuang0622@gmail.com 科学报告|(2022) 12:9753 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13102-72表皮生长因子受体 (EGFR) 突变是一种驱动突变基因，最常见于亚洲地区的非小细胞肺癌 (NSCLC)1. EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的开发极大地改变了携带 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者的治疗策略3.临床试验和荟萃分析表明，与接受第一代和第二代 EGFR-TKI 作为一线治疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者相比，其无进展生存期 (PFS) 更好，不良反应更少接受铂类化疗的人5.奥希替尼是一种不可逆的、选择性的第三代 EGFR-TKI，用于抵消第一代和第二代 EGFR-TKI 的耐药机制苏氨酸 790 蛋氨酸 (T790M)9.一项 3 期试验 AURA 3 显示，对于对一线 EGFR-TKI 治疗表现出获得性耐药的晚期 T790M 阳性 NSCLC 患者，奥希替尼提供的 PFS 显着长于标准铂类化疗10. FLAURA 研究还报告说，与第一代 EGFR-TKI 治疗相比，奥希替尼在一线环境中对 EGFR 突变的 NSCLC 患者提供更好的 PFS 和总生存期 (OS)11.目前，奥希替尼是那些携带敏感EGFR突变的晚期NSCLC患者的标准一线治疗药物。近年来，非小细胞肺癌的治疗正进入免疫检查点抑制剂（ICIs）时代。先前涉及晚期 NSCLC 患者的临床试验表明，程序性细胞死亡 1 (PD-1) 和程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的免疫检查点阻断为两者提供了更好的临床结果与标准化疗相比，PFS 和 OS，以及更少的不良反应13.尽管不完美，但免疫组织化学 (IHC) 染色所反映的肿瘤细胞中的 PD-L1 表达水平是抗 PD-1 和抗 PD-L1 疗法临床效果的预测性生物标志物15. Soo 等人发现携带 EGFR 突变的 NSCLC 患者的 PD-L1 阳性率低于携带野生型 EGFR 的患者17. EGFR 突变的 NSCLC 患者对抗 PD-1 和抗 PD-L1 检查点阻断的反应率较低。此外，一项荟萃分析显示，与将多西紫杉醇应用于具有 EGFR 突变的晚期 NSCLC 相比，ICI 并未改善 OS18.目前关于 EGFR 突变 NSCLC 患者中 PD-L1 表达水平与第一代和第二代 EGFR-TKI 临床结果相关性的研究报告称，治疗前 PD-L1 的表达水平较低可以预测更好的治疗效果。 EGFR-TKI 的客观缓解率 (ORR) 和 PFS20.具有强 PD-L1 表达的晚期 EGFR 突变患者，定义为肿瘤比例评分 (TPS)≧50%，与 PD-L1 < 50% 的患者相比，对 EGFR-TKI 表现出从头耐药的机会更大22.尽管许多研究人员讨论了 PD-L1 表达水平与 EGFR-TKI 临床疗效之间的关联，但很少有研究关注第三代 EGFR-TKI 奥希替尼。 FLAURA 研究的事后分析表明，在未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 中，奥希替尼导致的 ORR 和 PFS 均不受 PD-L1 表达状态的影响。但分析仅采用PD-L1 1%作为截止值24.因此，我们进行了本研究，以研究强 PD-L1 表达对奥希替尼治疗初治晚期 EGFR-突变的非小细胞肺癌患者。材料与方法研究设计和患者。这项研究是一项在台湾台中荣军总医院 (TCVGH) 进行的回顾性、单中心、观察性研究。该研究按照世界医学协会赫尔辛基宣言在伦理上进行，并获得台湾 TCVGH 机构审查委员会 (IRB) 的批准（IRB 编号 CF12019）。所有患者都提供了基因检测的书面知情同意书，以及使用他们的临床数据。在这项研究中，肺癌患者在 2017 年 12 月至 2021 年 12 月期间入组。患者的纳入标准是：（a）组织学和细胞学证实为 NSCLC 的诊断，（b）IV 期肺癌复发或诊断为美国癌症联合委员会 (AJCC) 分期系统第 8 版，(c) 激活 EGFR 突变与外显子 19 缺失或外显子 21 L858R 点突变，和 (d) 使用奥希替尼作为他们的一线治疗。如果患者被诊断患有除外显子 19 缺失和 L858R 突变以外的 EGFR 突变，在使用奥希替尼之前正在接受其他全身治疗，或被诊断患有另一种活动性恶性肿瘤，则被排除在外。每三个月进行一次胸部计算机断层扫描，以使患者有资格获得国民健康保险报销。对奥希替尼的治疗反应通过实体瘤反应评估标准（1.1 版）进行评估25.我们收集用于分析每位患者的人口统计学和临床数据，包括年龄、性别、吸烟状况、东部肿瘤协作组体能状况 (ECOG PS)、临床分期、基线时脑转移情况、基线时 EGFR 突变状态、PD- L1 表达状态，以及它们在奥希替尼治疗方面的 PFS 和 OS 结果。 PFS 定义为从首剂奥希替尼到疾病进展或死亡的时间，而 OS 定义为从首剂奥希替尼到死亡的时间。PD-L1 表达和 EGFR 突变测试。使用来自 Ventana SP263 试剂盒 (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ, USA) 或 Dako 22C3 pharmDx 试剂盒 (Dako, Carpinteria,加利福尼亚州，美国）。使用 cobas® EGFR 突变测试 v2 或基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱 (MALDI-TOF MS) 评估肿瘤组织的 EGFR 突变。 MALDI-TOF MS 中使用的方法基于我们之前的研究2.检测程序符合 MassARRAY® 系统中提供的用户手册（目录号 10411, SEQUENIM, San Diego, CA 由 Agena Bioscience 收购，http://agena bio.com/, San Diego, CA 于 2014 年）。提取的 DNA 用于一系列生化反应，包括 40 科学报告|(2022) 12:9753 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13102-73特征N = 85年龄（岁），中位数（范围）63 (32–86)性别，n (%)男性33 (38.8)女性52 (61.2)吸烟状况，n (%)从不吸烟58 (68.2)以前或现在的吸烟者27 (31.8)ECOG PS, n (%)0–177 (90.1)2–38 (9.9)阶段，n (%)术后复发15 (17.6)4A阶段32 (37.6)4B阶段38 (44.8)基线时的脑转移，n (%)是的27 (31.8)不58 (68.2)基线 EGFR 突变状态，n (%)外显子 19 缺失#61 (71.8)外显子 21 L858R&24 (28.2)PD-L1 表达水平，n (%)消极的36 (42.4)1–49%27 (31.8)≧50%8 (9.4)未知14 (16.4)治疗反应完全响应，n (%)1 (1.3)部分反应，n (%)59 (77.6)疾病稳定，n (%)9 (11.9)疾病进展，n (%)7 (9.2)无法评估，n9客观反应率78.9%疾病控制率90.8%表格1。患者的特征和人口统计数据。 ECOG PS，Eastern Cooperative Oncology Group 绩效状态； EGFR，表皮生长因子受体； PD-L1，程序性死亡配体 1。#1 外显子 19 缺失 外显子 20 插入；&1 个外显子 21 L858R T790M。PCR反应循环；使用包含 Sequenase、iPLEX Pro® 反应混合物和自制探针的 iPLEX Pro® 试剂盒进行 SAP（虾碱性磷酸酶）处理和 200 个循环的信号核苷酸延伸反应。使用 SpectroClean Resin 进行清理后，通过 Nanodispenser (Matrix) 将样品加载到 SpectroCHIP 的基质上，然后使用 Bruker Autoflex MALDI-TOF MS 进行分析。使用 MassARRAYTyper (Version 4) 软件 (Agena Bioscience) 收集和分析数据。统计分析。评估组间差异（PD-L1≧50% 组和 PD-L1 < 50% 组）在患者特征和人