肺气肿的定量评估预测晚期非小细胞肺癌患者的免疫治疗反应

科学报告|(2022) 12:8881| https://doi.org/10.1038/s41598-022-13131-21 打开定量评价用于预测免疫治疗反应的肺气肿在晚期非小细胞肺癌患者中野田佳美1、城山孝之1, 增广健太郎1, 雨宫沙织1, 榎本孝敏1, 足立雄一1, 原玲奈1, 新津孝之1, 内藤雄次郎1,Kotaro Miyake1, Shohei Koyama1, Haruhiko Hirata1, Izumi Nagatomo1, Yoshito Takeda1 & Atsushi Kumanogoh1,2,3,4免疫检查点抑制剂 (ICI) 在晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中的疗效可能取决于是否存在肺气肿，但这种关联尚未确定。我们旨在调查定量和自动测量肺气肿是否可以预测 ICI 的效果。我们回顾性分析了在我院接受免疫治疗的 56 例 NSCLC 患者。我们使用戈达德评分系统 (GS) 在基线 CT 扫描中使用三维图像分析软件评估肺气肿的严重程度。肺气肿组 (GS ≥ 1) 的无进展生存期 (PFS) 优于非肺气肿组 (GS = 0) (6.5 vs.2.3个月，分别，p < 0.01）。多变量分析显示，良好的体能状态、GS ≥ 1 和 PD‑L1 的高表达与更好的 PFS 独立相关，而吸烟状态则不然。总之，肺气肿的定量评估可以作为预测 ICI 在 NSCLC 患者中治疗效果的客观参数。我们的研究结果可用于为未来的研究提出假设。免疫检查点抑制剂改善了晚期肺癌患者的临床结果。然而，它们的治疗益处仅限于少数患者，并且这些益处的完美预测因子仍然未知。 PD-L1的表达和肿瘤突变负荷（TMB）是一些与肿瘤相关的因素，可能是增强免疫治疗效果的原因，但它们并不完美。因此，需要综合评估可能影响癌症患者 ICI 作用的多种因素。在宿主因素中，增加体细胞突变和表达新抗原的吸烟状况有利于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的 ICI1.然而，通过访谈来调查患者的吸烟状况并不一定反映实际的吸烟暴露或其突变效应3.先前的一项荟萃分析表明，无论吸烟状况如何，计算机断层扫描 (CT) 检测到的肺气肿与肺癌风险增加独立相关4.该研究还表明，肺气肿和肺癌的发病机制可能涉及一个共同的机制。然而，尽管有这些证据，但尚未研究 ICI 治疗结果与肺气肿发展之间的关联。因此，我们旨在评估半自动检测肺气肿的定量评估是否可以预测晚期 NSCLC 患者 ICI 治疗的有效性。1大阪大学医学研究生院呼吸内科和临床免疫学系，日本大阪市吹田市山田冈 2-2 565-0871。 2日本大阪大学大阪大学免疫学前沿研究中心 (iFReC) WPI 免疫病理学系。 3 大阪大学开放和跨学科研究倡议研究所 (OTRI) 医学科学综合前沿研究部，日本大阪吹田市。 4大阪大学传染病教育与研究中心 (CiDER)，日本大阪吹田市。电子邮件：takayuki.s12@hotmail.co.jp 科学报告|(2022) 12:8881 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13131-22戈达德得分 0 (N = 15)戈达德评分≥1（N = 41）P值年龄（岁）中位数 (IQR)72 (64–75)70 (66–74)> 0.99性别，n (%)0.35男性7 (46.7)13 (31.7)女性8 (53.3)28 (68.3)体重指数（kg/m2)0.04中位数 (IQR)23.2 (20.9–25.0)21.3 (18.9–23.2)ECOG PS, n (%)0.6002 (13.3)4 (9.8)19 (60.0)22 (53.7)23 (20.0)14 (34.1)31 (6.7)1 (2.4)吸烟状况，n (%)0.67绝不3 (20.0)5 (12.2)现任或前任12 (80.0)36 (87.8)HRCT评估的患者人数，n (%)14 (93.3)37(90.2)> 0.99组织学，n (%)0.24腺癌7 (46.7)27 (65.9)鳞状细胞癌4 (26.7)10 (24.4)NOS4 (26.7)4 (9.8)PD-L1 TPS，n (%)0.50< 1%2 (13.3)5 (12.2)1–49%2 (13.3)12 (29.3)≥ 50%9 (60.0)22 (53.7)未知2 (13.3)2 (4.9)治疗，n (%)> 0.99纳武利尤单抗4 (26.7)13 (31.7)派姆单抗9 (60.0)23 (56.1)阿特珠单抗2 (13.3)5 (12.2)治疗线，n (%)> 0.99第一7 (46.7)18 (43.9)≥第28 (53.3)23 (56.1)中性粒细胞与淋巴细胞的比率中位数 (IQR)4.08 (3.11–5.37)4.57 (2.84–6.76)0.39白蛋白 (g/dL)中位数 (IQR)3.40 (2.95–3.75)3.40 (2.90–3.90)0.90C 反应蛋白 (mg/dL)中位数 (IQR)1.45 (0.49–4.81)0.40 (0.11–5.16)0.27表格1。根据戈达德评分的基线患者特征。 IQR 四分位间距、ECOG PS 东部肿瘤协作组体能状态、HRCT 高分辨率计算机断层扫描、未另行指定的 NOS、TPS 肿瘤比例评分。结果患者特征和戈达德评分。我们确定了 56 名接受 ICI 单药治疗的晚期 NSCLC 患者。共有15例患者的戈达德评分（GS）=0，41例患者的GS≥1。GS=0组的中位体重指数（BMI）高于GS≥1组（ 23.2 与 21.3 公斤/米2, p = 0.04)。除 BMI 外，两组患者特征和实验室检查结果无显着差异（表 1）。吸烟史和戈达德评分。我们分析了 GS 与吸烟状况之间的关联（图 1），发现吸烟患者和从未吸烟患者的评分没有显着差异（p = 0.35）。表 2 总结了两组之间对 ICI 的免疫反应。虽然没有统计学意义，但肺气肿组的总体缓解率高于非肺气肿组（34.1% 对 6.7%，p = 0.086）。图 2 显示了两组的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 的 Kaplan-Meier 曲线。中位随访时间为 11.0 个月。肺气肿组的 PFS 优于非肺气肿组（分别为 6.5 和 2.3 个月，p < 0.01）（图 2A）。为了进一步阐明我们的研究结果，我们将肺气肿组分为两组——轻度肺气肿组（GS 1-7）和中度肺气肿组（GS ≥ 8）——但它们之间没有统计学差异（图 2B）。 科学报告|(2022) 12:8881 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13131-23图1。吸烟史与戈达德评分的关系。戈达德得分 0 (N = 15)戈达德评分≥1（N = 41）P值治疗反应，n (%)完整回复0 (0)2 (4.9)部分回应1 (6.7)12 (29.3)病情稳定4 (26.7)9 (22.0)进行性疾病10 (66.7)16 (39.0)无法评估0 (0)2 (4.9)总体反应率 (95% CI)6.7 (0.2–31.9)34.1 (20.1–50.6)0.086疾病控制率 (95% CI)33.3 (11.8–61.6)56.1 (39.7–71.5)0.23表 2。根据戈达德评分的治疗结果。 CI 置信区间。在 PD-L1 高表达的患者中，与无肺气肿相比，肺气肿与显着更好的 PFS 相关（分别为 21.1 和 3.3 个月，p < 0.01）。另一方面，在 PD-L1 低表达的患者中，有和没有肺气肿的患者的 PFS 没有显着差异（分别为 2.7 个月和 2.0 个月，p = 0.31）。四组之间的肺气肿和 PD-L1 状态存在统计学显着差异（趋势的对数秩检验，p < 0.01）（图 2C）。 OS 与肺气肿之间的关系显示出与 PFS 相似的趋势（图 2D-F）。肺气肿组的 OS 优于非肺气肿组（分别为 20.6 个月和 10.8 个月，p = 0.092）（图 2D）。关于 PFS 的单变量和多变量分析的结果如表 3 所示。在单变量分析中，更好的 PFS 与高 PD-L1 表达和肺气肿（GS ≥ 1）显着相关，而≥2 的治疗线与更糟糕的结果。校正年龄、东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS)、BMI、吸烟状态、PD-L1 状态和 GS 的多变量分析显示，肺气肿 (GS ≥ 1)、PS 良好 (PS ≤ 1) 和高PD-L1 表达与更好的 PFS 独立相关，而吸烟状况则不然。表 4 显示了关于 OS 的单变量和多变量分析的结果。单变量分析表明，高 PD-L1 表达是与更好的 OS 相关的唯一因素。然而，在调整年龄、ECOG PS、BMI、吸烟状态、PD-L1 状态和 GS 后，多变量分析显示，良好的 PS（PS ≤ 1）、高 PD-L1 表达和肺气肿（GS ≥ 1）是独立的与更好的 OS 相关，而吸烟状况与此无关。讨论本研究调查了肺气肿对临床实践中 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗疗效的影响。我们的结果表明，通过半自动图像分析评估的肺气肿（GS ≥ 1）与免疫治疗的更好治疗结果显着相关，而吸烟状况则不然。肺气肿的程度，无论是轻度（GS 1-7）还是中度（GS ≥ 8），都不会影响 ICI 的疗效。虽然之前的一项研究报告了 GS 与 ICI 疗效之间的关系5，我们的研究是新颖的，因为我们排除了具有致癌驱动突变的患者，并使用半自动成像软件来评估肺气肿。我们选择的使用图像分析软件的方法被认为更客观、可重复且在技术上更容易。我们的研究表明，与吸烟状态相比，肺气肿与更好的 ICI 效率相关。在包括肺气肿和气道疾病在内的慢性阻塞性肺病 (COPD) 的组成部分中，肺气肿通过耗尽早期细胞毒性 CD8 T 细胞来增强 PD-L1 阻断的治疗效果6.暴露于肺气肿肿瘤微环境的树突细胞下调 MHC II 类和共刺激分子并上调 PD-L1/IDO6.我们的结果与这个机制是一致的， 科学报告|(2022) 12:8881 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-13131-24图 2。(一个) 有或无肺气肿患者的无进展生存期 (PFS) 的 Kaplan-Meier 图（GS ≥ 1 vs GS = 0）。 (乙) 无肺气肿 (GS = 0)、轻度肺气肿 (GS 1-7) 或中度肺气肿 (GS ≥ 8) 的患者的 PFS。 (C) 有或无肺气肿患者的 PFS，根据是否PD-L1 表达是否高。 (D) 有或无肺气肿患者的总生存期 (OS) 的 Kaplan-Meier 图（GS ≥ 1 vs GS = 0）。 (乙) 无肺气肿 (GS = 0)、轻度肺气肿 (GS 1-7) 或中度肺气肿 (GS ≥ 8) 的患者的 OS。 (F) 有或无肺气肿患者的 OS，根据是否PD-L1 表达是否高。 GS戈达德得分。单变量分析多元分析变量人力资源 (95% CI)P值人力资源 (95% CI)P值年龄≥75岁1.03 (0.49–2.17)0.931.01 (0.45–2.25)0.98性别，男1.76 (0.90–3.47)0.10ECOG PS ≥ 21.75 (0.91–3.36)0.0962.19 (1.09–4.42)0.028体重指数≥250.77 (0.27–2.17)0.620.66 (0.22–2.01)0.47现在或以前的吸烟者1.21 (0.47–3.11)0.691.23 (0.46–3.30)0.68组织学类型，Sq1.68 (0.87–3.25)0.12PD-L1 TPS ≥ 50%0.48 (0.25–0.93)0.0300.45 (0.23–0.88)0.020戈达德评分≥10.41 (0.21–0.80)0.0090.36 (0.18–0.71)0.004治疗线≥21.98 (1.03–3.82)0.041表3。与