在接受一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者中开发一种强大的无进展生存期放射组学生物标志物

科学报告|(2022) 12:9993| https://doi.org/10.1038/s41598-022-14160-71 打开开发强大的放射组学接受一线免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期的生物标志物Apurva Singh1,2、Hannah Horng2、Leonid Roshkovan1、Joanna K. Weeks1、Michelle Hershman1, Peter Noël1, José Marcio Luna1, Eric A. Cohen1, Lauren Pantalone1, Russell T. Shinohara3, Joshua M. Bauml4, Jeffrey C. Thompson4,5, Charu Aggarwal4,Erica L. Carpenter4、Sharyn I. Katz1 和 Despina Kontos1我们旨在确定一种新的放射组学生物标志物的可行性，该标志物可以与其他已确立的临床预后因素相结合，以预测接受一线免疫治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的无进展生存期 (PFS)。我们的研究包括 107 名 4 期 NSCLC 患者，他们接受了基于派姆单抗的治疗（单药治疗：30%，联合化疗：70%）。 ITK‑SNAP 软件用于治疗前 CT 扫描的 3D 肿瘤体积分割。使用 CaPTk 软件提取放射组学特征 (n = 102)。图像物理尺寸（体素间距参数）和采集参数（对比度增强和 CT 重建内核）引入的异质性的影响通过将图像重新采样到最小体素间距参数并通过嵌套 ComBat 技术进行协调来减轻。该技术使用放射学特征、年龄、性别、种族、PD-L1 表达、ECOG 状态、体重指数 (BMI)、吸烟状态、复发事件和无进展生存月数以及图像采集参数等临床因素进行初始化批处理变量。两种表型使用协调特征的无监督层次聚类来识别。在 PFS 和 Kaplan Meier (KM) 曲线拟合的 Cox 回归模型中，将 PDL1 表达、ECOG 状态、BMI 和吸烟状态等预后因素与放射学表型相结合。基于临床因素的 Cox 模型的 c 统计量为 0.57，在添加表型后增加到 0.63源自协调特征。通过对数秩检验（p = 0.034）测量，临床协变量分层的生存结果存在统计学显着差异，增加表型后改善（p = 0.00022）。我们发现，通过图像重采样和嵌套 ComBat 协调来减轻异质性可以提高表型的预后价值，从而在添加到其他预后变量时更好地预测 PFS。缩写PD1程序性细胞死亡蛋白 1PDL1程序性死亡配体 1 PEMBRO Pembrolizumab非小细胞肺癌非小细胞肺癌操作系统总生存期1宾夕法尼亚大学生物医学图像计算与分析中心 (CBICA) 放射科，Rm D702 Richards Bldg., 3700 Hamilton Walk, Philadelphia, PA 19104, USA。 2宾夕法尼亚大学生物工程系，费城，宾夕法尼亚州 19104，美国。 3宾夕法尼亚大学生物统计学、流行病学和信息学系，费城，宾夕法尼亚州 19104，美国。 4宾夕法尼亚大学医学部血液肿瘤学部，费城，宾夕法尼亚州 19104，美 国 。 5 宾 夕 法 尼 亚 大 学 胸 部 肿 瘤 学 组 ， 肺 ， 过 敏 和 重 症 监 护 医 学 系 ， 费 城 ， 宾 夕 法 尼 亚 州 19104 ， 美 国 。 电子邮件： Despina.K ons@pennmedicine.upenn.edu 科学报告|(2022) 12:9993 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14160-72PFS无进展生存投资回报率感兴趣的区域ECOG东部肿瘤协作组 BMI 体重指数由于 PD-L1 与程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的相互作用，肿瘤细胞表面程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 的过表达使它们能够逃避 T 细胞介导的细胞凋亡1.对肿瘤免疫逃逸机制的认识导致了免疫检查点抑制剂疗法的兴起，以治疗各种晚期恶性肿瘤。派姆单抗 (PEMBRO) 就是这样一种免疫检查点抑制剂，是一种针对 PD-1 的人源化单克隆抗体，可导致 PD1/PDL1 轴的破坏。 PEMBRO现在是经批准的NSCLC一线治疗药物2然而，确定哪些患者可能受益于 PEMBRO 仍然是一个挑战。 PD-L1 的肿瘤表达是目前公认的用于 PEMBRO 的预测生物标志物，是治疗反应的不完美预测指标。接受抗 PD1/PDL1 单药治疗的富含 PDL1 的肿瘤对治疗有 40-50% 的反应，在接受一线治疗的 NSCLC 患者中，加入化疗后，该反应率可增加到 60-70%3.然而，高达 30-40% 的高 PDL1 表达的 NSCLC 患者表现出对治疗的原发性耐药，而 PDL1 表达非常低的肿瘤即使没有额外的化疗也能产生反应4.此外，PD-L1 表现出肿瘤内异质性，并且表达水平随时间动态变化5.因此，仅 PDL1 的肿瘤表达水平不足以作为预测抗 PD1/PDL1 治疗反应的生物标志物。出于这个原因，迫切需要确定额外的预测性生物标志物，以更好地确定最有可能从这些药物治疗中受益的患者亚组。这一点很重要，因为抗 PD1/PDL1 药物具有显着的毒性，价格昂贵，并且延迟转换为潜在有效的治疗，这可能会导致总体存活率降低。放射组学领域能够检测人眼无法识别的标准护理医学图像中的各种模式7.放射组学可以对体内整个肿瘤和周围组织的异质性提供纵向、深入的分析9.相比之下，标准活检程序容易受到采样错误的影响，并以患者不适、医源性并发症和医疗保健系统的财务成本为代价11因此，通常仅限于在初始诊断和记录复发时使用。免疫治疗领域的初步研究表明，存在与抗 PDL1/PD1 治疗反应相关的放射学特征。例如，Trebeschi 等人的一项研究。确定了在非一线治疗队列中接受黑色素瘤（n = 203 名患者）和 NSCLC（n = 123 名患者）免疫治疗的患者治疗前 CT 成像的预测特征。他们从肿瘤形态的放射组学描述中开发了一种机器学习生物标志物，能够区分免疫治疗反应者和无反应者13. Sun 等人的另一项研究。首先在训练集（n = 135 名患者）中检查实体瘤患者的基线 CT 成像中的放射组学特征，然后在 3 个验证队列（n = 100-137 名患者）中检查所有接受抗 PD-1 或抗 PD-L1 单药治疗的患者.根据这些图像，他们开发了一种基于放射组学的 CD8 细胞浸润肿瘤生物标志物，该标志物与患者预后相关14. Vaidya 等人最近的一项研究。在接受抗 PDL1/PD1 单药治疗的晚期 NSCLC（n = 109 名患者）中，使用从基线 CT 图像上的目标结节内部和周围提取的 198 个放射组学纹理图案。使用这些特征构建的放射组学模型能够识别高风险的过度进展患者15.泽鲁尼安等人。旨在评估 CT 衍生的纹理参数是否可以预测 21 名接受过一线派姆单抗治疗的晚期 NSCLC 患者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。 Kaplan Meier 分析表明，MPP（正像素的平均值）纹理特征与较低的 OS 和 PFS 显着相关16.虽然这些初步研究强调了放射组学作为成像生物标志物在接受免疫治疗的 NSCLC 管理中的潜在作用，但它们也有重要的局限性。一个限制是以单特征预测器的形式结合放射组学信息。放射学特征集的数量通常很大，这种方法可能会导致识别重要特征时出现错误，并限制识别由特征组合（即签名）引起的表型模式。此外，这些研究没有检查放射组学特征对已建立的临床预后因素（包括 PDL1 表达）的附加价值。另一个限制是，这些研究是成像数据的固有可变性，包括使用接受过先前治疗线的患者，预计这些患者会因治疗而改变肿瘤微环境，以及异质成像方案。后者很重要，因为放射学特征受图像采集（扫描仪类型、患者运动、对比度使用、重建内核、视野、切片厚度等）和后处理技术的影响。例如，在 Zhao 等人进行的一项研究中。在同一天的一组重复 CT 扫描中表明，互换平滑和锐利的重建算法会降低特征再现性17.在另一项研究中，在不同的剂量水平、切片厚度、内核和重建算法设置下获得 CT 扫描，仅发现强度、形状和纹理放射组学特征在不同设置下是可重现的18.先前的初步免疫治疗研究没有探讨成像参数的异质性对放射组学特征的稳健性的影响。在我们的研究中，我们开发了一种新的放射组学生物标志物，它与 PDL1 表达、ECOG 状态、BMI 和吸烟状态数据相结合，以提高在我们机构接受一线 PEMBRO 治疗的 107 名 4 期 NSCLC 患者的无进展生存预测的准确性单一疗法或联合疗法。我们评估了一种基于无监督层次聚类的新型表型分析方法，该方法可以有效减少放射组学预测因子的数量，同时在识别由多个而非单个特征组成的具有统计学意义的表型特征时保留重要信息。我们展示了癌症表型组学工具包 (CapTk) 的功效19，这是我们机构开发的高度标准化、用户友好的开源软件，符合影像生物标志物标准化倡议 (IBSI) 放射组学 科学报告|(2022) 12:9993 |https://doi.org/10.1038/s41598-022-14160-73批处理效果类别患者人数（n = 107）对比度增强80 (74.8%)对比度增强非对比增强27 (25.2%)低分辨率-软组织内核 (≤B40f (Siemens), B, C, D (Philips), STD (GE)90 (84.1%)内核解析高分辨率-肺核 > B40f (Siemens), A (Philips), LUNG (GE)17 (15.8%)表格1。图像采集参数引入的批处理效果。标准化协议20，用于放射组学分析。我们通过将图像重新采样到最小体素间距参数并使用嵌套 ComBat 方法进行协调来解释图像参数的差异21通过图像采集参数。 ComBat 是一种最初为基因组学开发的协调方法，它可以通过使用经验贝叶斯估计位置和尺度参数来转移数据，从而纠正由于成像参数引起的特征变化。在之前的研究中，ComBat 已被证明可以协调来自不同 CT 协议的放射组学特征，并通过批处理效应降低分布显着不同的特征的百分比22.虽然 ComBat 快速且易于使用，但 ComBat 的当前实现一次只能通过单个批处理效果进行协调，因此无法充分协调多个批处理效果中的异构数据集。我们研究中使用的嵌套 ComBat 方法通过实施顺序协调来实现多批次效应的协调。我们假设将放射组学表型添加到已建立的临床生物标志物（包括 PDL1）中，将提高预后模型预测 NSCLC 患者无进展生存期的准确性。我们还假设减轻放射组学特征中体素间距和图像采集参数引入的异质性将改善放射组学表型的预后性能。材料和方法研究样本和数据。这项单中心回顾性观察性研究于 2016 年 11 月至 2020 年 12 月在宾夕法尼亚大学医院进行。该研究得到了宾夕法尼亚大学机构审查委员会 (IRB) 委员会的批准（IRB 协议号 - 848796）在放弃知情同意的情况下。本研究中的所有方法均符合赫尔辛基宣言。确定了在我们机构接受基于 pembrolizumab 的一线治疗的 4 期 NSCLC 患者。单一疗法和联合疗法方案的详细信息包含在补充表 S1 中。 CT扫描的拍摄范围是患者的胸部区域。 3D 肿瘤 CT 体积由董事会认证、受过奖学金培训的胸部放射科医师 S.I.K（具有 18 年临床经验）和 L.R. 手动分割。 （有 4 年临床经验）使用半自动 ITK-SNAP 软件（版本 3.6.0）20.放射组学特征提取。通过执行各向异性重采样减轻了由图像物理尺寸差异引入的异质性的影响。将图像重新采样到每个体素间距参数（x*y*z - 0.54 mm、0.54 mm、0.8 mm）的最小值。使用 CaPTk 从重采样图像中每个肿瘤的整个分割体积中提取了总共 102