寻找未被满足的临床需求（3）：HR+/HER2- BC，多种新机制药物有望延长免化疗生存期

行业研究·行业专题 医药生物 投资评级：优于大市（维持） 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002 摘要 •HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求。乳腺癌（BC）是全球第二高发的瘤种；其中HR+/HER2-BC约占所有乳腺癌患者的60~70%，是最常见的BC种类。内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是HR+/HER2-BC的核心治疗范式。然而，一线治疗进展的患者缺乏有效的治疗手段，对于特定类型的突变患者（如ESR1mut），现有的二线治疗获益更为有限。另一方面，CDK4/6i治疗进展后，CDK-cyclin通路尚无新靶点的分子获批上市。HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求。 •内分泌治疗：新机制分子有望克服耐药。雌激素信号通路在乳腺癌中起到关键作用，ET通过抑制雌激素生成（芳香化酶抑制剂/AI）或雌激素受体（ER）的功能实现抗肿瘤的效果。ESR1突变是患者对ET继发性耐药的主要原因；新一代oralSERD和ERPROTAC等新机制药物有望克服ER耐药突变。 •CDK抑制剂：ET联用伙伴，进一步延长用药时间。CDK是细胞周期调控的关键分子，CDK4/6i在一线治疗中与AI联用大幅提升了PFS；然而，一线治疗耐药后，缺少靶向CDK-cyclin通路的新机制分子，导致二线单药ET治疗的PFS较短。抑制Cyclin E-CDK2有望延长CDK4/6i治疗进展患者的生存期。同时，CDK4i有望通过更强的选择性，提升一线治疗的安全性和有效性。 •其他新靶点分子：可延长免化疗生存期。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是HR+/HER2-BC常见的耐药原因，已有多款产品（PI3Kα抑制剂、AKT抑制剂等）获批上市，用于乳腺癌患者的治疗。新靶点中，KAT6i通过下调ER和其他下游原癌基因的表达，在后线患者中表现出优秀的有效性。另一方面，TROP2/HER2/HER3等靶点的ADC相对化疗展现出优势，预计将占据内分泌治疗后线、化疗前线的生态位。 •多种新机制药物有望延长免化疗生存期。HR+/HER2-BC患者预后较好，生存期较长，新机制药物的序贯治疗在延长患者生存期的同时，也将增厚整体的市场规模。我们认为新靶点/新机制药物将主要从两个方面为患者带来获益：1）延长“ET+CDK”基石组合的治疗时间；2）在内分泌治疗后线、化疗前线的阶段，通过不同机制药物的序贯治疗，延长患者的免化疗生存期。建议关注在新机制药物的研发布局中领先的公司：百济神州、恒瑞医药、科伦博泰生物、中国生物制药等。 •风险提示：临床数据不及预期的风险、商业化不及预期的风险、技术升级迭代的风险。 目录 HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求01内分泌治疗：新机制分子有望克服耐药02CDK抑制剂：ET联用伙伴，进一步延长用药时间03其他新靶点分子：可延长免化疗生存期04相关公司梳理05 HR+/HER2-BC是乳腺癌患者中最常见的分类 •乳腺癌是全球高发瘤种，HR+/HER2-BC是最常见分类。根据WHO数据，全球每年新发乳腺癌（BC）约230万例，仅次于肺癌，是全球第二高发的瘤种；其中HR+/HER2-（激素受体阳性/HER2阴性）BC约占所有乳腺癌患者的60~70%，是最常见的BC种类。 •内分泌治疗与CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-BC的核心治疗手段。HR+/HER2-BC预后相对较好，可手术的患者术后复发率较低；但复发/晚期转移的患者在一线治疗后仍缺乏有效的治疗手段，特别是携带特定突变的患者，对于治疗的响应更为有限。对于HR+/HER2-BC患者的围手术期治疗以及复发转移阶段的治疗，内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是核心的治疗手段。 雌激素信号通路在乳腺癌中起关键作用 •雌激素和雌激素受体（ER）信号通路在乳腺癌的细胞增殖和分化中起到关键作用，结合雌激素之后，ER入核启动下游的基因转录，或是通过非基因的模式调控下游信号通路。 •靶向雌激素信号通路的内分泌治疗是HR+/HER2-BC的基石疗法。目前已获批的疗法中，芳香化酶抑制剂（AI）通过抑制芳香化酶减少雌激素的合成，选择性雌激素受体调节剂（SERM）或选择性雌激素受体降解剂（SERD）通过拮抗ER的功能阻断雌激素通路。 CDK-cyclin调控细胞周期，对乳腺癌细胞增殖起关键作用 •Cyclin-dependent kinase（CDK）是细胞周期调控的关键分子，cyclin D激活CDK4/6并启动下游通路，促进细胞增殖。Cyclin D-CDK4/6在部分瘤种（包括乳腺癌）中可能被过度激活，导致肿瘤细胞的过度生长。CDK4/6抑制剂（哌柏西利/palbociclib、瑞波西利/ribociclib、阿贝西利/abemaciclib）已获FDA批准用于治疗HR+/HER2-的乳腺癌患者，并显著延长了患者的生存期。AI+CDK4/6i的联合治疗是HR+/HER2-mBC的基石疗法。 HR+/HER2-BC治疗范式：内分泌治疗与CDK4/6抑制剂是核心 新辅助治疗 新辅助治疗的主要目的包括：1）降期；2）保乳；3）评估肿瘤对系统性治疗的反应。 新辅助化疗 新辅助内分泌治疗（ET） 复发 HR+/HER2-eBC患者术后内分泌辅助治疗的预后较好 •可手术的HR+/HER2-eBC患者术后复发比例较低。目前HR+/HER2-eBC（早期乳腺癌）的术后辅助治疗的标准治疗是内分泌治疗（芳香化酶抑制剂/AI或雌激素受体调节剂/SERM）。根据ATAC临床的长期随访数据，术后接受AI（阿那曲唑）治疗的患者，5年复发的比例约9.8%；术后接受SERM（他莫昔芬）治疗的患者，5年复发的比例约12.5%。阿那曲唑vs他莫昔芬的10年复发比例分别为19.7%vs24.0%。 •CDK4/6i可降低高危复发患者辅助治疗的复发概率。根据monarchE的随访数据，对于淋巴结阳性、高风险的早期HR+/HER2-BC患者，接受ET治疗的5年iDFS（无浸润性肿瘤复发生存率）仅为76.0%，而接受CDK4/6i+ET治疗的患者的5年iDFS提升至83.6%。 CDK4/6i显著延长初治HR+/HER2-mBC患者的PFS •CDK4/6i显 著 延 长 初 治HR+/HER2-mBC患 者 的PFS。对于 复 发/转 移 的HR+/HER2-mBC（晚 期 乳 腺 癌）患 者，一 线 的 标 准 治 疗 为ET+CDK4/6i。在一项对比AI±阿贝西利（一种CDK4/6i）治疗初治的HR+/HER2-mBC患者的3期临床（MONARCH-3）中，AI+阿贝西利vsAI的mPFS分别为29.0vs14.8 mo；mOS分别为66.8 vs53.7mo；免化疗生存期分别为46.7 vs30.6mo。 资料来源：ASCO官网，国信证券经济研究所整理 资料来源：ASCO官网，国信证券经济研究所整理 HR+/HER2-mBC一线耐药后缺乏有效的治疗手段 •复发/转移的HR+/HER2-BC一线耐药后缺乏有效的治疗手段。对于AI耐药的HR+/HER2-mBC患者，氟维司群（第一代SERD）是主要治疗手段，患者的PFS约在5~6个月。对于特定类型的突变患者（如ESR1mut），氟维司群治疗的获益更为有限。 资料来源：氟维司群药品说明书，国信证券经济研究所整理 多种机制导致乳腺癌患者对CDK4/6i+ET耐药 HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求 •内分泌治疗的耐药机制有望被克服。ESR1基因编码ERα，ESR1突变（ESR1mut）可能导致ERα敏化，是内分泌治疗耐药的主要原因之一。初治的HR+/HER2-BC患者中ESR1mut较少，对AI的原发性耐药比例较低；而接受AI治疗的患者中，会有约30~40%的患者产生ESR1mut，进而产生继发性耐药。ESR1mut患者使用氟维司群的临床获益较差，新一代oral SERD、ERPROTAC等可能克服耐药机制。 •患者接受内分泌治疗的时间有望进一步延长。内分泌治疗是HR+/HER2-BC患者的核心，CDK4/6i的联用使得一线内分泌治疗（AI）的mPFS从14~16个月大幅延长至26~28个月。然而，一线治疗进展后，CDK-cyclin通路尚无新靶点的分子获批上市，二线氟维司群单药治疗的mPFS仅为5~6个月，与CDK2i的联用有望进一步延长内分泌治疗的时间。 •多机制药物的序贯治疗有望延长免化疗生存期。HR+/HER2-BC患者生存期较长，内分泌治疗之后，多种新机制的药物（PI3Ki、AKTi、KAT6i、ADC等）有望序贯使用，推迟化疗的使用时间，提升患者的生存状态的同时，增厚后线HR+/HER2-BC的市场。 目录 HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求01内分泌治疗：新机制分子有望克服耐药02CDK抑制剂：ET联用伙伴，进一步延长用药时间03其他新靶点分子：可延长免化疗生存期04相关公司梳理05 内分泌治疗是HR+/HER2-BC的基石疗法 •内分泌治疗的核心是阻断雌激素对肿瘤细胞的信号作用。绝经后，体内的雌激素主要来自于芳香化酶的转化，芳香化酶抑制剂（AI）在一线治疗中可以大幅降低体内雌激素水平。一线治疗进展后（雌激素受体在低激素水平下仍激活下游通路），靶向下游雌激素受体的抑制剂/降解剂（SERD）可以继续发挥阻断雌激素信号通路的作用。 资料来源：A. Bardia, et. al., Future Oncology，国信证券经济研究所整理 ESR1mut是内分泌治疗耐药的主要原因之一 •ESR1是编码ERα的基因，ESR1的突变主要发生在配体结合域（D538G、Y537S等），ESR1突变（ESR1mut）可能导致ERα敏化，即不需要结合雌激素就可以激活下游通路，产生对内分泌治疗（AI）的耐药。另一方面，ESR1mut也可能导致部分SERM、SERD的效果下降。 •初治的HR+/HER2-BC患者中ESR1mut较少，对AI的原发性耐药比例较低；而接受AI治疗的患者中，会有约30%~40%的患者产生ESR1mut，进而产生继发性耐药。ESR1mut也是内分泌治疗耐药的主要原因之一。 艾拉司群获批ESR1mut HR+/HER2-BC 2L适应症 •艾拉司群（elacestrant）是一款新型oralSERD，已获FDA批准，用于治疗至少接受过一线治疗，且ESR1mut的HR+/HER2-BC患者。在一项对比艾拉司群和研究者选择的内分泌治疗（氟维司群或AI抑制剂）治HR+/HER2-mBC 2/3L的患者的3期临床（EMERALD）中，艾拉司群在ESR1mut的患者中对比对照组取得PFS优效（mPFS=3.8vs1.9mo，HR=0.55）。 •艾拉司群的关键性临床数据表明，在ESR1mut的患者中，新型oralSERD能够带来比氟维司群更好的临床获益。 在研的SERD在HR+ BC的各线治疗均有临床布局 •除 了 已 获 批 二 线 适 应 症 的 艾 拉 司群 之 外，礼 来 的Imlunestrant已 向FDA递 交 了 上 市 申 请。罗 氏 的Giredestrant和 阿 斯 利 康 的Camizestrant在乳腺癌的临床布局更为全面，在HR+/HER2-BC的2/3L、1L以及辅助治疗阶段均已进入了注册性临床。 •国产的SERD中，益方生物的D-0502、恒瑞医药的HRS-8080和先声药业的SIM0270均已进入到后线治疗的3期临床（中国）。 SERENA-6：Camiz