医药生物行业专题：寻找未被满足的临床需求(3)，HR+／HER2BC，多种新机制药物有望延长免化疗生存期

证券研究报告|2025年08月07日 寻找未被满足的临床需求（3） HR+/HER2-BC：多种新机制药物有望延长免化疗生存期 行业研究·行业专题 医药生物 投资评级：优于大市（维持） 证券分析师：陈曦炳 证券分析师：彭思宇 证券分析师：陈益凌 0755-81982939 0755-81982723 021-60933167 chenxibing@guosen.com.cn pengsiyu@guosen.com.cn chenyiling@guosen.com.cn S0980521120001 S0980521060003 S0980519010002 •HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求。乳腺癌（BC）是全球第二高发的瘤种；其中HR+/HER2-BC约占所有乳腺癌患者的60~70%，是最常见的BC种类。内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是HR+/HER2-BC的核心治疗范式。然而，一线治疗进展的患者缺乏有效的治疗手段，对于特定类型的突变患者（如ESR1mut），现有的二线治疗获益更为有限。另一方面，CDK4/6i治疗进展后，CDK-cyclin通路尚无新靶点的分子获批上市。HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求。 •内分泌治疗：新机制分子有望克服耐药。雌激素信号通路在乳腺癌中起到关键作用，ET通过抑制雌激素生成（芳香化酶抑制剂/AI）或雌激素受体（ER）的功能实现抗肿瘤的效果。ESR1突变是患者对ET继发性耐药的主要原因；新一代oralSERD和ERPROTAC等新机制药物有望克服ER耐药突变。 •CDK抑制剂：ET联用伙伴，进一步延长用药时间。CDK是细胞周期调控的关键分子，CDK4/6i在一线治疗中与AI联用大幅提升了PFS；然而，一线治疗耐药后，缺少靶向CDK-cyclin通路的新机制分子，导致二线单药ET治疗的PFS较短。抑制CyclinE-CDK2有望延长CDK4/6i治疗进展患者的生存期。同时，CDK4i有望通过更强的选择性，提升一线治疗的安全性和有效性。 •其他新靶点分子：可延长免化疗生存期。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是HR+/HER2-BC常见的耐药原因，已有多款产品（PI3Kα抑制剂、AKT抑制剂等）获批上市，用于乳腺癌患者的治疗。新靶点中，KAT6i通过下调ER和其他下游原癌基因的表达，在后线患者中表现出优秀的有效性。另一方面，TROP2/HER2/HER3等靶点的ADC相对化疗展现出优势，预计将占据内分泌治疗后线、化疗前线的生态位。 •多种新机制药物有望延长免化疗生存期。HR+/HER2-BC患者预后较好，生存期较长，新机制药物的序贯治疗在延长患者生存期的同时，也将增厚整体的市场规模。我们认为新靶点/新机制药物将主要从两个方面为患者带来获益：1）延长“ET+CDK”基石组合的治疗时间；2）在内分泌治疗后线、化疗前线的阶段，通过不同机制药物的序贯治疗，延长患者的免化疗生存期。建议关注在新机制药物的研发布局中领先的公司：百济神州、恒瑞医药、科伦博泰生物、中国生物制药等。 •风险提示：临床数据不及预期的风险、商业化不及预期的风险、技术升级迭代的风险。 01 HR+/HER2-BC存在未被满足的临床需求 02 内分泌治疗：新机制分子有望克服耐药 03 CDK抑制剂：ET联用伙伴，进一步延长用药时间 04 其他新靶点分子：可延长免化疗生存期 05 相关公司梳理 •乳腺癌是全球高发瘤种，HR+/HER2-BC是最常见分类。根据WHO数据，全球每年新发乳腺癌（BC）约230万例，仅次于肺癌，是全球第 二高发的瘤种；其中HR+/HER2-（激素受体阳性/HER2阴性）BC约占所有乳腺癌患者的60~70%，是最常见的BC种类。 •内分泌治疗与CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-BC的核心治疗手段。HR+/HER2-BC预后相对较好，可手术的患者术后复发率较低；但复发/晚期转移的患者在一线治疗后仍缺乏有效的治疗手段，特别是携带特定突变的患者，对于治疗的响应更为有限。对于HR+/HER2-BC患者的围手术期治疗以及复发转移阶段的治疗，内分泌治疗（ET）和CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）是核心的治疗手段。 图：乳腺癌分型和核心的系统性治疗手段 HR-/HER2-low TNBC10~15%   HER2靶向治疗 化疗/ADC HER2+ 20~25% HR+/HER2- 60~70% HR+/HER2-low 内分泌治疗 CDK4/6i 化疗/ADC 免疫治疗 化疗/ADC 资料来源：NCCN，国信证券经济研究所整理 •雌激素和雌激素受体（ER）信号通路在乳腺癌的细胞增殖和分化中起到关键作用，结合雌激素之后，ER入核启动下游的基因转录，或 是通过非基因的模式调控下游信号通路。 •靶向雌激素信号通路的内分泌治疗是HR+/HER2-BC的基石疗法。目前已获批的疗法中，芳香化酶抑制剂（AI）通过抑制芳香化酶减少雌激素的合成，选择性雌激素受体调节剂（SERM）或选择性雌激素受体降解剂（SERD）通过拮抗ER的功能阻断雌激素通路。 图：ER的生理作用示意图 资料来源：礼来官网，国信证券经济研究所整理 •Cyclin-dependentkinase（CDK）是细胞周期调控的关键分子，cyclinD激活CDK4/6并启动下游通路，促进细胞增殖。CyclinD- CDK4/6在部分瘤种（包括乳腺癌）中可能被过度激活，导致肿瘤细胞的过度生长。CDK4/6抑制剂（哌柏西利/palbociclib、瑞波西利 /ribociclib、阿贝西利/abemaciclib）已获FDA批准用于治疗HR+/HER2-的乳腺癌患者，并显著延长了患者的生存期。AI+CDK4/6i的联合治疗是HR+/HER2-mBC的基石疗法。 图：HR+BC中的细胞周期调控 资料来源：SocietyforEndocrinology，国信证券经济研究所整理 新辅助治疗 新辅助治疗的主要目的包括：1）降期；2） 保乳；3）评估肿瘤对系统性治疗的反应。手 新辅助化疗 新辅助内分泌治疗（ET） 对于绝经后、低风险的患者，可考虑：术 低危 中危 辅助化疗 高危 辅助治疗 ET±OFS*+ ET±OFS*+ 高复发复 风险发 CDK4/6i 转 CDK4/6i 移 AI+CDK4/6i 或 晚期1L 转 移 复 发 化疗或ADC 3L+ 2/3L PI3Kαi+FUL SERD EVE+EXE FUL±CDK4/6i ESR1mut患者： PIK3CA/AKT/PTENmut患者： AKTi+FUL 对没有明确突变基因的患者，推荐： 推荐： FUL+CDK4/6i PIK3CAmut患者： 内分泌抵抗患者： FUL+CDK4/6i+PI3Kαi 内分泌抵抗且PIK3CAmut患者： 资料来源：NCCN，国信证券经济研究所整理。注：OFS*卵巢功能抑制，仅用于绝经前患者。AI：芳香化酶抑制剂；FUL：氟维司群；EVE：依维莫司；EXE：依西美坦。 •可手术的HR+/HER2-eBC患者术后复发比例较低。目前HR+/HER2-eBC（早期乳腺癌）的术后辅助治疗的标准治疗是内分泌治疗（芳香化酶抑制剂/AI或雌激素受体调节剂/SERM）。根据ATAC临床的长期随访数据，术后接受AI（阿那曲唑）治疗的患者，5年复发的比例约9.8%；术后接受SERM（他莫昔芬）治疗的患者，5年复发的比例约12.5%。阿那曲唑vs他莫昔芬的10年复发比例分别为19.7%vs24.0%。 •CDK4/6i可降低高危复发患者辅助治疗的复发概率。根据monarchE的随访数据，对于淋巴结阳性、高风险的早期HR+/HER2-BC患者，接受ET治疗的5年iDFS（无浸润性肿瘤复发生存率）仅为76.0%，而接受CDK4/6i+ET治疗的患者的5年iDFS提升至83.6%。 图：阿那曲唑vs他莫昔芬的术后复发数据图：阿贝西利+ETvsET的iDFS数据 资料来源：A.Howellet.al.,Lancet2005;365:60-62，国信证券经济研究所整理资料来源：P.Rastogiet.al.,JClinOncl42:987-993，国信证券经济研究所整理 •CDK4/6i显著延长初治HR+/HER2-mBC患者的PFS。对于复发/转移的HR+/HER2-mBC（晚期乳腺癌）患者，一线的标准治疗为ET+CDK4/6i。在一项对比AI±阿贝西利（一种CDK4/6i）治疗初治的HR+/HER2-mBC患者的3期临床（MONARCH-3）中，AI+阿贝西利vsAI的mPFS分别为29.0vs14.8mo；mOS分别为66.8vs53.7mo；免化疗生存期分别为46.7vs30.6mo。 图：MONARCH-3PFS数据 资料来源：ASCO官网，国信证券经济研究所整理 图：MONARCH-3OS数据 资料来源：ASCO官网，国信证券经济研究所整理 •复发/转移的HR+/HER2-BC一线耐药后缺乏有效的治疗手段。对于AI耐药的HR+/HER2-mBC患者，氟维司群（第一代SERD）是主要治疗 手段，患者的PFS约在5~6个月。对于特定类型的突变患者（如ESR1mut），氟维司群治疗的获益更为有限。 图：氟维司群PFS数据 资料来源：氟维司群药品说明书，国信证券经济研究所整理 图：氟维司群OS数据 资料来源：氟维司群药品说明书，国信证券经济研究所整理 图：HR+/HER2-mBC对CDK4/6i+ET的耐药机制 资料来源：礼来官网，国信证券经济研究所整理 •内分泌治疗的耐药机制有望被克服。ESR1基因编码ERα，ESR1突变（ESR1mut）可能导致ERα敏化，是内分泌治疗耐药的主要原因之一。初治的HR+/HER2-BC患者中ESR1mut较少，对AI的原发性耐药比例较低；而接受AI治疗的患者中，会有约30~40%的患者产生ESR1mut，进而产生继发性耐药。ESR1mut患者使用氟维司群的临床获益较差，新一代oralSERD、ERPROTAC等可能克服耐药机制。 •患者接受内分泌治疗的时间有望进一步延长。内分泌治疗是HR+/HER2-BC患者的核心，CDK4/6i的联用使得一线内分泌治疗（AI）的mPFS从14~16个月大幅延长至26~28个月。然而，一线治疗进展后，CDK-cyclin通路尚无新靶点的分子获批上市，二线氟维司群单药治疗的mPFS仅为5~6个月，与CDK2i的联用有望进一步延长内分泌治疗的时间。 •多机制药物的序贯治疗有望延长免化疗生存期。HR+/HER2-BC患者生存期较长，内分泌治疗之后，多种新机制的药物（PI3Ki、AKTi、KAT6i、ADC等）有望序贯使用，推迟化疗的使用时间，提升患者的生存状态的同时，增厚后线HR+/HER2-BC的市场。 CDK-cyclin通路 雌激素通路其他新靶点/机制 ESR1m表观遗传PIK3CA/AKT/PTENm CDK4/6i CDK4i CDK2i AI SERD PI3Kαi AKTi 1L联合或 不联合 空白 CDK2i 氟维司群 SERD/SERM ER-PROTAC KAT6i PI3Kαi AKTi 2/or 3L ADC（TROP2/HER2） ET 后 各线化疗 资料来源：NCCN，clinicaltrials.gov，国信证券经济研究所整理。注：灰色边框表示已获批的疗法，蓝色边框表示处于临床阶段的疗法。 ET1L （靶向雌激素） ET2L （靶向ER） 3L+ AI+CDK4/6i FUL 各线化疗 ADC SERD ERPROTAC FUL+PI3Kαi/AKTi AI+CDK4i FUL/SERD+CDK2i 1）KAT6i 各线化疗 AIFUL 各线化疗 ESR1m 2015 PIK3CA/AKT/PTENm 2025 2）A