寻找未被满足的临床需求（4）：FXI抑制剂有望成为下一代抗凝药物

行业研究·深度报告 医药生物 投资评级：优于大市（维持） 证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 核心观点 ◼全球抗凝药市场规模超200亿美元，主要驱动力是房颤患者的卒中预防；其他适应症包括膝关节/髋关节置换术后的静脉血栓（VTE）预防、心肌梗死缺血性并发症预防等。目前使用的抗凝药物包括直接口服抗凝药（DOACs/Direct Oral Anticoagulants）：阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯等；和低分子肝素（LMWH）：达肝素、依诺肝素等。现有的抗凝药物在预防血栓的同时，会带来额外的出血风险；抗凝血药物的有效性（抗血栓能力）和安全性（减少出血风险）仍有提升空间。 ◼FXI/FXIa抑制剂有望成为安全性更优的抗凝药物。现有抗凝血药物均作用于凝血的共同通路，FXI仅参与内源性凝血通路以及血栓的正反馈放大，抑制FXI活性有望在抗凝血的同时减少出血的风险。目前尚无FXI/FXIa抑制剂获批上市，靶向抗体、小分子、小核酸等多种药物形态处于临床阶段，其中诺华的abelacimab、拜耳的asundexian、BMS/强生的milvexian等5个候选分子正在进行注册性临床。FXI/FXIa抑制剂在多个适应症中均验证了更优的安全性。 ◼FXI/FXIa抑制剂在多个适应症中挑战标准治疗。近期，拜耳的asundexian在卒中二级预防的3期临床中取得优效，成为首个达到关键临床主要临床终点的FXI/FXIa抑制剂。此前，asundexian在房颤患者的卒中预防的3期临床中未达到有效性终点，milvexian在ACS患者中相比安慰剂同样未达到优效。根据现有临床数据，FXI/FXIa抑制剂相比于DOACs体现出显著的安全性优势，可能在高出血风险的患者中占据竞争优势。另一方面，在内源性凝血通路的作用占主导地位的适应症中，FXI/FXIa抑制剂同样有望进行覆盖。 ◼FXI小核酸药物可能具备差异化的竞争优势。FXI小核酸药物仍处在较早期的研发阶段，瑞博生物的SR059、靖因药业的SRSD107正进行2期临床研究。早期的PK/PD数据显示，FXI siRNA药物对于FXI活性有高效的抑制，并且可能做到Q3M的注射周期，能为慢病用药带来依从性的优势。 ◼投资建议：FXI/FXIa有望成为现有抗凝血药物的升级和补充，具备百亿美金以上的潜在市场空间。建议关注恒瑞医药：FXI单抗SHR-2004进入3期临床，在国产分子中领先；并关注拥有FXI小核酸药物管线的公司。 ◼风险提示：临床结果不及预期的风险、临床进度不及预期的风险、海外开发不及预期的风险、商业化不及预期的风险 目录 抗 凝血 药 物 ：应 用 于 多种 场 景， 现 有 市场 超2 00亿 美金01F XI抑 制剂 有 望 成为 下 一 代抗 凝 药物02国 产F XI小 核酸 药 物 研发 进 度 领先03投 资建 议04 抗凝药被应用于多种疾病/医疗场景 ◼抗凝药被应用于多种疾病/医疗场景。全球抗凝药市场规模超200亿美元，主要驱动力是房颤患者的卒中预防；其他适应症包括膝关节/髋关节置换术后的静脉血栓（VTE）预防、心肌梗死缺血性并发症预防等。目前使用的抗凝药物包括直接口服抗凝药（DOACs/Direct OralAnticoagulants）：阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯等；和低分子肝素（LMWH）：达肝素、依诺肝素等。维生素K抑制剂华法林作为上一代抗凝药物，在部分场景中仍有应用。 抗凝血市场空间超过200亿美金 ◼阿哌沙班、利伐沙班合计年销售近200亿美元。全球最主要的抗凝血药是BMS/辉瑞的阿哌沙班（Eliquis）和强生/拜耳的利伐沙班（Xarelto），其中Eliquis在2024年销售约133亿美元（+9%），Xarelto在2024年销售约61亿美元（-9%）。利伐沙班和阿哌沙班分别于2008年和2011年获批上市，核心适应症均为降低房颤患者的卒中风险。 资料来源：公司财报、国信证券经济研究所整理 资料来源：公司财报、国信证券经济研究所整理 抗凝血药通过不同机制作用于凝血通路 ◼凝血通路是机体在血管损伤时启动的“止血防御系统”，通过一系列酶促反应形成纤维蛋白凝块，堵塞破损血管，同时也可能在病理状态下形成血栓。根据激活途径不同，分为内源性凝血通路、外源性凝血通路和共同凝血通路三大模块，最终均通过“凝血瀑布”反应生成纤维蛋白。 ◼FXa抑制剂：作用于共同通路，包括阿哌沙班、利伐沙班等。通过抑制因子Xa活性，阻断“凝血酶原激活复合物”形成，减少凝血酶（FIIa）生成。 ◼FIIa抑制剂：作用于共同通路，包括达比加群酯等。直接抑制凝血酶活性，阻断其激活纤维蛋白原、因子XIII的功能，阻止凝块形成。 ◼维生素K拮抗剂：包括华法林等。通过抑制维生素K，减少依赖维生素K的凝血因子（FII、FVII、FIX、FX等）的合成。 ◼肝素类：包括肝素和低分子肝素（依诺肝素等）。通过增强抗凝血酶III（AT-III）对FXa、FIIa的抑制活性，间接阻断凝血通路。 ◼FXI抑制剂：作用于内源性通路，可保留外源性通路止血功能。尚未有产品获批上市，临床阶段的管线包括诺华的Abelacimab、拜耳的Asundexian、BMS/强生的Milvexian等。 阿哌沙班是房颤患者预防卒中风险的标准治疗 ◼阿哌沙班头对头战胜华法林。在一项阿哌沙班头对头华法林的随机双盲3期临床（ARISTOTLE）中，一共入组了超过1.8万名有中风风险的房颤患者。试验的主要终点是中风或系统性栓塞的事件，阿哌沙班组vs华法林组=1.27% vs 1.60%每年（HR=0.79），阿哌沙班组出血性中风的比例下降49%，缺血性中风的比例下降8%。阿哌沙班组vs华法林组的全因死亡率为3.52% vs 3.94%（HR=0.89，p=0.047）。安全性方面，阿哌沙班组vs华法林组严重出血的发生=2.13% vs 3.09%每年（HR=0.69，p＜0.001）。试验结果表明，对于房颤患者，阿哌沙班相比华法林在预防中风或系统性栓塞上更为优秀，且造成更少的出血，并带来更低的死亡率。 ◼DOACs带来患者依从性的提升。华法林在用药时需要对患者进行日常监测，且与多种食物有相互作用。DOACs无需对患者日常监测，且与食物的相互作用小。 未被满足的临床需求：防止血栓生成的同时减少出血风险 ◼当前抗凝SoC仍会带来一定出血风险。由于出色的安全性和有效性数据，DOACs在大量的使用场景中成为SoC。但是，由于DOACs和LMWH均作用于共同通路，使得内源性和外源性的凝血功能均受到影响，可能增加出血的风险，影响患者的治疗决策。 ◼FXI抑制剂是潜在更优的治疗选择。由于FXI仅位于内源性凝血通路的上游，抑制FXI可阻断病理性血栓（如静脉血栓栓塞中出现的血栓）的扩增与扩散，同时保留外源性凝血途径，有望在抗凝血的同时降低出血的风险。 目录 抗 凝血 药 物 ：应 用 于 多种 场 景， 现 有 市场 超2 00亿 美金01F XI抑 制剂 有 望 成为 下 一 代抗 凝 药物02国 产F XI小 核酸 药 物 研发 进 度 领先03投 资建 议04 领先的FXI/FXIa抑制剂已经进入注册性临床 ◼目前还未有获批上市的FXI/FXIa抑制剂。全球范围内看，已有多款FXI/FXIa靶向的创新药进入临床阶段，其中诺华的abelacimab（FXI单抗）、再生元的REGN7508（FXI单抗）、拜耳的asundexian（FXIa小分子抑制剂）和BMS/强生的milvexian（FXIa小分子抑制剂）均已经进入到全球3期临床阶段；恒瑞医药的SHR-2004（FXI单抗）也开启了中国的3期临床。 诺华：以最高31亿美金收回abelacimab全球权益 ◼2025年4月，诺华与Anthos Therapeutics达成协议，以最高31亿美金的价格（首付款9.25亿美金+监管、销售里程碑付款）收购Anthos Therapeutics。Anthos Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，核心资产是11因子（FXI）单抗abelacimab，是一款潜在的FIC药物，目前正处于3期临床阶段，适应症分别为预防房颤患者的卒中和系统性栓塞（LILAC-TIMI 76），以及癌症相关的静脉血栓（ASTER和MAGNOLIA）。针对上述两项适应症，abelacimab在2022年分别获得了FDA授予的快速通道认证（FTD）。Anthos Therapeutics成立于2019年，由诺华和BlackstoneLife Sciences（出资2.5亿美元）共同创立，以推进abelacimab的临床开发。 ◼Abelacimab（MAA868）是靶向FXI的催化结构域（catalytic domain）的单抗，能够有效地结合FXI或FXIa，达到抗凝血的作用。 资料来源：Alexander W. Koch, et. al., Blood2019;133(13):1507-1516、国信证券经济研究所整理 诺华：abelacimab在AF患者中的出血风险优于利伐沙班 ◼在一项abelacimab头对头利伐沙班（rivaroxaban）的2期临床中（AZALEA-TIMI 71），共入组了1287名有中高中风风险的房颤患者，按1：1：1分组到abelacimab 150mg；abelacimab 90mg和利伐沙班组，试验的主要临床终点是严重出血或临床相关的非严重出血事件。 ◼在主要临床终点上，abelacimab 150mg组：abelacimab 90mg组：利伐沙班组的严重出血或临床相关的非严重出血事件分别为2.69：1.87：8.14每100人年，HR分别为0.33和0.23，p＜0.001。另外，试验中共有28名患者出现了中风或系统性栓塞，abelacimab 150mg组：abelacimab 90mg组：利伐沙班组的事件分别为1.21：1.36：0.83每100人年，HR分别为1.47和1.65；缺血性中风的事件分别为1.21：1.24：0.59每100人年，HR分别为2.06和2.10；全因死亡率分别为2.65：3.20：3.52每100人年，HR分别为0.77和0.93。在对于净临床结果（对缺血性中风、系统性栓塞、严重出血或临床相关的非严重出血、全因死亡等的综合分析）的分析中abelacimab 150mg组相对利伐沙班组的HR=0.55，abelacimab 90mg组相对利伐沙班组的HR=0.58。 ◼试验结果显示，abelacimab相比利伐沙班显著降低了出血事件的发生，尤其是胃肠道出血事件。这一2期临床试验的设计并未为了检验abelacimab的有效性，虽然中风或系统性栓塞的发生率都在一个较低的水平，但abelacimab组的事件发生率在数字上高于利伐沙班组，这主要是由缺血型中风事件驱动的；abelacimab组和利伐沙班组的全因死亡率相似。Abelacimab的有效性还需在大规模的3期对照临床中进一步验证。 诺华：abelacimab在AF患者中的出血风险优于利伐沙班 诺华：abelacimab可大幅降低患者体内的FXI水平 ◼药代动力学数据显示，每月一次的abelacimab皮下注射可以带来持续的游离FXI水平下降：3个月时，abelacimab 90mg组的中位下降比例为97%，150mg组的中位下降比例为99%。 诺华：abelacimab在膝关节置换术后预防血栓优于依诺肝素 ◼在一项abelacimab头对头依诺肝素