RAS抑制剂作为治疗RAS突变肿瘤的重要药物，在胰腺癌、非小细胞肺癌和结直肠癌三大瘤种中展现出巨大潜力。
RAS突变与肿瘤流行病学
RAS是一类小GTP酶，在细胞信号传导中处于核心地位。人类RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的突变之一。非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）是RAS突变的三大瘤种，KRAS突变比例分别约为30%、40%和90%。常见的突变类型包括G12C、G12D和G12V。
RAS抑制剂类别与机制
RAS抑制剂根据覆盖范围和作用机制可分为：
- 针对特定突变的KRAS抑制剂（如KRAS-G12C、KRAS-G12D抑制剂）
- 覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂
- 覆盖所有RAS亚型的pan-RAS抑制剂
常见机制包括共价结合抑制剂、非共价结合抑制剂、RAS(on)分子胶和RAS-PROTAC。
胰腺癌（PDAC）
- PDAC是预后最差的实体瘤之一，现有标准疗法总生存期不足一年。约90%的PDAC携带KRAS突变（G12D约40%~45%、G12V约30%）。
- pan-RAS抑制剂daraxonrasib在PDAC 2L适应症中取得历史性生存获益，mOS达到13.2个月，显著优于化疗（6.6个月），并在PDAC 1L适应症中展现积极早期临床数据（ORR=47%，6-mo OS rate=83%）。
- daraxonrasib已开展多项临床，包括PDAC 1L、辅助治疗和RAS突变NSCLC 2/3L适应症。
- 联合用药方面，daraxonrasib与KRAS-G12C/G12D抑制剂、PRMT5抑制剂vopimetostat联用取得优秀数据，ORR达92%。
- 其他在研管线包括pan-KRAS抑制剂ERAS-0015、KRAS-G12D小分子抑制剂GFH375和PROTAC setidegrasib等。
非小细胞肺癌（NSCLC）
- KRAS突变是NSCLC的重要驱动基因，整体突变率约20%~25%，其中G12C最常见（约40~45%）。
- KRAS-G12C抑制剂sotorasib和adagrasib已获批用于二线治疗，但与PD-1单抗联用存在安全性问题。
- 二代KRAS-G12C抑制剂（如divarasib、calderasib、olomorasib）正被开发用于一线治疗，联合K药展现良好前景。
- pan-RAS抑制剂daraxonrasib在NSCLC 2/3L适应症中启动注册性临床，与二代KRAS-G12C抑制剂形成差异化竞争。
结直肠癌（CRC）
- RAS突变是CRC最常见的突变类型（约40~45%），G12D/G12V为主要突变类型。
- RAS突变CRC患者预后较差，对EGFR单抗存在原发性耐药。
- KRAS抑制剂单药响应率低，与EGFR单抗联用可提升疗效。
- 二代KRAS-G12C抑制剂calderasib正在开展联合西妥昔单抗和化疗一线治疗的3期临床。
- pan-RAS抑制剂daraxonrasib与KRAS-G12C抑制剂elironrasib联用取得ORR=25%，DCR=92%。
研究结论与投资建议
- RAS抑制剂领域从“不可成药”走向“百花齐放”，daraxonrasib有望成为首个“重磅炸弹”药物。
- 建议关注RAS抑制剂领域开发进度领先的公司，如劲方医药和加科思，以及pan-RAS抑制剂的潜在联用搭档。
风险提示
- 临床数据不及预期、商业化不及预期、技术升级迭代风险。
