寻找未被满足的临床需求（5）：RAS抑制剂有望改写胰腺癌治疗指南

行业研究·深度报告 医药生物 投资评级：优于大市（维持） 证券分析师：陈益凌021-60933167chenyiling@guosen.com.cnS0980519010002 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 摘要 ◼RAS是一类小GTP酶，作为细胞内的分子开关，在细胞信号传导中处于核心枢纽地位。人类RAS家族主要包括三个成员：KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的突变之一。非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）是RAS突变的三大瘤种，KRAS的突变比例分别约30%、40%和90%；KRAS-G12C/G12D/G12V是其中常见的突变类型。多种RAS抑制剂处在临床研发阶段：针对特定突变的KRAS抑制剂（如KRAS-G12C/G12D抑制剂等）、覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂，以及覆盖所有RAS亚型的pan-RAS抑制剂。 ◼PDAC：pan-RAS抑制剂有望改写治疗指南。胰腺癌是预后最差的实体瘤之一，现有标准疗法总生存期不足一年。约90%的PDAC携带KRAS突变（G12D约40%~45%、G12V约30%），pan-RAS抑制剂、KRAS-G12D抑制剂等在研管线展现出巨大潜力：全球首款pan-RAS抑制剂daraxonrasib在PDAC 2L带来了历史性的生存获益，并在PDAC 1L取得了积极的早期临床结果，有望改写胰腺癌治疗指南。Daraxonrasib同时开展了与KRAS-G12C/G12D抑制剂、PRMT5抑制剂等新机制药物联用的临床，且与PRMT5抑制剂vopimetostat的联用取得了优秀的早期临床数据。另外，pan-KRAS抑制剂、KRAS-G12D小分子抑制剂、KRAS-G12D PROTAC等不同机制的产品正在胰腺癌适应症快速推进临床。 ◼NSCLC：二代KRAS-G12C抑制剂冲击一线治疗。KRAS是非小细胞肺癌中最重要的驱动基因之一，整体的突变发生率约为20%~25%，欧美人群发生率更高；其中G12C是最为常见的突变（约占40~45%），其次是G12V（15~20%）和G12D（~15%）。KRAS-G12C突变是目前唯一有靶向药获批上市的突变类型，sotorasib/adagrasib获批用于二线治疗。二代KRAS-G12C抑制剂（Divarasib、Calderasib等）正被开发用于联合K药治疗NSCLC 1L患者。pan-RAS抑制剂在NSCLC中覆盖不同突变患者人群，与KRAS-G12C抑制剂形成差异化竞争。 ◼CRC：当前疗法获益有限，期待新机制联合治疗。RAS突变是CRC最为常见的突变类型，约占到所有结直肠癌患者的40~45%；RAS突变中，G12D/G12V等突变是主要类型。KRAS抑制剂在CRC患者中单药响应率较低，与EGFR单抗联用可提升有效性。新一代药物在CRC中观察到积极的早期临床数据，新机制的联合治疗可能带来更大的临床获益。 ◼从“不可成药”到“百花齐放”，RAS赛道即将迎来收获期。RAS作为传统的不可成药靶点，近期迎来了新机制的突破。Daraxonrasib采用非降解分子胶技术，有望成为RAS赛道的第一个“重磅炸弹”药物。建议关注RAS抑制剂领域开发进度领先的公司，以及pan-RAS抑制剂潜在的联用搭档：劲方医药、加科思。 ◼风险提示：临床数据不及预期的风险、商业化不及预期的风险、技术升级迭代的风险。 目录 R A S抑 制 剂 ： 多 种 机 制 ， 三 大 瘤 种01 P D A C：p a n-R A S抑 制 剂 有 望 改 写 治 疗 指 南02 N S C L C： 二 代K R A S-G 1 2 C抑 制 剂 冲 击 一 线 治 疗03 C R C： 当 前 疗 法 获 益 有 限 ， 期 待 新 机 制 联 合 治 疗04 相 关 公 司 及 投 资 建 议05 ◼RAS是一类小GTP酶（small GTPase），属于RAS超家族，作为细胞内的分子开关（molecular switch），在细胞信号传导中处于核心枢纽地位。人类RAS家族主要包括三个成员：KRAS、HRAS和NRAS。KRAS主要表达在肠、肺、胰腺上皮，HRAS主要表达在皮肤、头颈上皮，NRAS主要表达在造血系统、黑色素细胞。 ◼RAS蛋白由189个氨基酸组成（~21 kDa），结构分为两部分：1）G结构域（1–166 aa）：高度保守，含五个G-box基序（G1–G5），负责GTP/GDP结合与水解。关键开关区为Switch I（30–38 aa）和Switch II（59–76 aa）。2）C端超变区（HVR，167–189 aa）：序列差异最大，含CAAX盒，决定翻译后脂质修饰（法尼基化/香叶基化）与膜定位。 ◼RAS在“GDP结合态（非活性）/RAS（off）与GTP结合态（活性）/RAS（on）”之间循环切换。GEFs（鸟苷酸交换因子）：促进GDP解离、GTP结合，即激活RAS；GAPs（GTP酶活化蛋白）：加速GTP水解，即灭活RAS；活性态RAS招募下游效应分子，传递增殖、存活、分化信号。RAS-GTP激活三条核心效应通路：1）RAF–MEK–ERK（MAPK）通路；2）PI3K–AKT–mTOR通路；3）RalGDS–Ral通路。 RAS突变肿瘤的流行病学：NSCLC、CRC、PDAC为主战场 ◼RAS突变呈现高度的密码子特异性，绝大多数突变集中于第12、13、61位密码子，这些位点位于P-loop或Switch II区，直接影响GTP水解（较为常见的包括G12C、G12D、G12V等）。突变导致RAS的内源性GTP酶活性丧失，且对GAP不敏感，使RAS持续锁定在GTP结合的RAS(on)状态，下游MAPK和PI3K通路持续激活，驱动失控的细胞增殖、凋亡逃逸、代谢重编程、肿瘤微环境免疫抑制、血管新生促进等。 ◼RAS是人类肿瘤中最常见的致癌突变之一，约19–25%的肿瘤携带RAS突变，其中KRAS占~85%，NRAS ~11%，HRAS ~4%。非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌（CRC）和胰腺癌（PDAC）是RAS突变的三大瘤种，KRAS的突变比例分别约30%、40%和90%；KRAS-G12C/G12D/G12V是其中常见的突变类型。 RAS抑制剂类别众多，机制各异 ◼RAS抑制剂的类别众多。按照覆盖范围的不同，可以把RAS抑制剂分成针对特定突变的KRAS抑制剂（如KRAS-G12C抑制剂、KRAS-G12D抑制剂等）、覆盖多种KRAS突变的pan-KRAS抑制剂，以及覆盖所有RAS亚型（KRAS、NRAS、HRAS）的pan-RAS抑制剂。 ◼RAS抑制剂的机制各异。根据RAS抑制剂的结合位点、结合机制、抑制机制的不同，RAS抑制剂可以分为共价结合的RAS(off)抑制剂（sotorasib等KRAS-G12C抑制剂）、共价结合的RAS(on/off)抑制剂（BBO-8520等新型KRAS-G12C抑制剂）、非共价结合的RAS(on/off)抑制剂、RAS(on)非降解型分子胶（RMC-6236等），以及RAS-PROTAC（ASP3082等）。 处在后期研发阶段的RAS抑制剂在三大核心适应症中的临床布局 目录 R A S抑 制 剂 ： 多 种 机 制 ， 三 大 瘤 种01 P D A C：p a n-R A S抑 制 剂 有 望 改 写 治 疗 指 南02 N S C L C： 二 代K R A S-G 1 2 C抑 制 剂 冲 击 一 线 治 疗03 C R C： 当 前 疗 法 获 益 有 限 ， 期 待 新 机 制 联 合 治 疗04 相 关 公 司 及 投 资 建 议05 胰腺癌是预后最差的实体瘤之一 ◼胰腺癌现有标准疗法总生存期不足一年。胰腺癌（Pancreatic Cancer，PC）全球每年新发病例约50万例（美国约6万例，中国约12万例），其中70~80%的患者在确诊时已为局部晚期不可切除或远处转移性疾病。胰腺导管腺癌（PDAC）约占胰腺恶性肿瘤的90%，是预后最差的实体瘤之一。mPDAC的5年生存率仅3%–5%，中位总生存期（mOS）在当前标准治疗下仅约8–12个月。 ◼免疫治疗在胰腺癌中的应用十分有限。PDAC具有高度免疫抑制性的肿瘤微环境，致密的纤维间质屏障限制了药物渗透和免疫细胞浸润，并且MSI-H/dMMR比例极低（仅1%–2%），导致免疫检查点抑制剂单药在该瘤种中几乎无效。 ◼生物标志物有望驱动新型疗法。在胰腺癌患者中，BRCA1/2胚系突变约占5%–7%，奥拉帕利（Olaparib）获批用于gBRCA1/2突变阳性转移性PDAC患者在含铂一线治疗后的维持治疗；对于某些罕见的突变，部分靶向治疗在胰腺癌中有一定应用：Dabrafenib/Trametinib（BRAFV600E）、Entrectinib/Larotrectinib（NTRK融合）、Selpercatinib（RET融合）等。约90%的PDAC携带KRAS驱动突变（G12D约40%–45%、G12V约30%），KRAS G12D抑制剂、pan-RAS抑制剂等在研管线展现出巨大潜力；CLDN18.2在约20%-40%的PDAC中有表达，CLDN18.2单抗（Zolbetuximab）在PDAC中进行临床（在胃癌适应症中已获批），靶向CLDN18.2的ADC/TCE/CAR-T等不同药物形态在PDAC中均处于临床阶段。 胰腺癌标准治疗：以化疗为基石，暂无靶向治疗/免疫治疗获批 KRAS突变在PDAC中发生概率极高 ◼KRAS突变在PDAC中发生概率极高。约90%的PDAC携带KRAS驱动突变（G12D约40%–45%、G12V约30%），KRAS G12D抑制剂、pan-RAS抑制剂等在研管线展现出巨大潜力。Revolution Medicines开发的pan-RAS抑制剂daraxonrasib已经读出PDAC 2L ph3临床积极顶线数据，有望成为PDAC二线的新标准疗法。 资料来源：Nassaret al. Cancer Treatment Reviews, 93,102144，国信证券经济研究所整理 Daraxonrasib是一款pan-RAS(on)抑制剂，在PDAC中数据惊艳 ◼Daraxonrasib是一款pan-RAS(on)抑制剂。Daraxonrasib（RMC-6236）是Revolution Medicines开发的一款RAS(on)抑制剂，daraxonarsib可与RAS-GTP结合，既对突变型RAS有抑制作用，又对野生型RAS有抑制作用：daraxonrasib可发挥“分子胶”的作用，与细胞中的cyclophilin A（CypA）结合，结合后CypA的表面发生改变，使其与RAS结合的亲和力大幅提升；CypA-daraxonrasib-RAS三元复合物形成之后，CypA的空间位阻会干扰RAS-GTP参与下游通路的激活，达到抑制RAS(on)分子的效果。 ◼Daraxonrasib在PDAC 2L带来了历史性的生存获益。Revolution在2026 ASCO年会上展示了daraxonrasib头对头化疗治疗PDAC 2L患者的3期临床（RASolute 302）数据，daraxonrasib达到了所有主要和关键次要终点，在OS/PFS/ORR等指标上比对照组有统计学显著且具备临床意义的提升。在RAS G12突变人群中，mOS=13.2 vs 6.6 mo，HR=0.40。 RASolute 302临床数据：PFS & ORR ◼在其他有效性终点中，RASolute