中国抑郁症患者临床试验参与意愿与安慰剂效应影响因素调研报告

下简称“参与者”）受安慰剂效应影响大，自2000年以来安慰剂效应增加了6.4%[15,[16]。近5年精神疾病新药研发当中，约2/3的II/III期临床试验因治疗组（药物组或试验组）与安慰剂组的主要终点缺乏统计学差异而终止或失败[17]，这会导致药企调整研发策略，Relmade、SAGE和Allergan的抑郁症药物研发路径就是很典型的案例。 1前言 1.1研究背景 1.1.1.抑郁症（MDD）患者人群广泛，疾病负担高：据世界卫生组织（WHO）统计[1]，全世界有超过3.5亿人受到抑郁症困扰，其已成为世界第四大疾病，且增长迅速，预计到2030年将成全球疾病首位。中国流行病学调查显示，成人抑郁症的终生患病率为3.4%，约有九千万患者，占全球近1/3，是全球患者人群最大的国家[2]。 1.3研究目的与方法学 1.3.1.研究目的：本研究以抑郁症为切入点，本着“以患者为中心”的药物研发理念和初心，探索患者参与临床试验的意愿和顾虑，挖掘未满足需求，提高参与度；识别影响安慰剂效应的因素，探索管理方法，为抗抑郁药物临床试验设计和执行提供参考。 1.1.2.抑郁症（MDD）治疗存在巨大未满足需求：中枢神经系统（CNS）是仅次于肿瘤的热门研发领域，美国在CNS领域的研发投入占全球55.2%，中国排名第三为9.0%[3]。抑郁症是CNS热门赛道，现有药物缓解率低，超50%患者有残留症状，严重影响生活质量，急需更有效的创新药物。 1.3.2.研究方法：2024年1月22日至4月28日，对来自全国11个省份的40位调研对象进行电话访谈(见支持材料)。包括：30位MDD患者，13位患者有临床试验参与经验，17位没有；10位精神科医生，均具有MDD临床试验项目经验，其中5位为量表评估员。（见图1，表1，表2） 1.1.3.精神疾病临床试验难度大，失败率高：仅7.9%的新药能从I期临床成功上市，精神疾病领域成功率更低，为7.3%[4]，其中早期临床试验阶段的失败率极高，即使进入III期试验，仍有超过50%的项目未能上市[6]。常见原因包括靶点选择不合适、动物模型预测性弱、缺乏生物标志物、剂量设计不合理、毒性问题以及主观性终点、文化差异和试验点操作差异。在II~III期临床试验中，约46%的项目未能优于安慰剂而失败，其中安慰剂效应偏高被认为是影响试验结果的重要挑战之一，尤其在精神疾病领域尤为突出[7],[8]。 受访精神科医生(n=10)a. 1.1.4.以患者为中心的药物研发理念日趋重要：美国FDA在2012年发起以患者为中心的药物开发（PFDD1）计划，这是患者参与药物开发的开端[9]，在创新药研发历史上具有重要意义。国内中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）在2022年发布《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》[10]，2023年发布相关指导原则[11],[12]，对创新药物开发提出新要求。 1.2抑郁症临床试验主要挑战 1.2.1.患者知晓率和接受度低，入组难：II期临床试验提前终止导致试验失败的主要原因是入组率低，占45%[13]。患者对临床试验了解不足，有顾虑，参与意愿低。尽早介绍试验信息是成功入组的关键因素[14]。 1.2.2.安慰剂效应过高：MDD研究参与者（“以 存在误解和顾虑，主要顾虑包括以下方面（按照提及某顾虑的受访患者数量降序排列）： 本调研报告的数据来源包含一手调研数据和二手资料。一手资料来源于研究团队对10位精神科医生与30位MDD患者访谈获取的信息数据；二手资料来源主要包括全球范围内相关疾病领域的专业医学文献、专业临床试验数据库以及上市公司公开报告等。 担心试验药物可能存在副作用；对试验药物的有效性持怀疑态度；担心自己会被用作“临床试验的小白鼠”进行研究；对临床试验中访视和检查的频率过高表示担忧；认为临床试验是现有治疗药物都无效后的最后选择；担心在临床试验中无法保障自己的权益。 2中国MDD患者的临床试验知晓率及主观认知分析（针对挑战一） 2.1中国MDD患者的临床试验总体知晓现状 2.2中国MDD患者了解临床试验信息的途径 （1）知晓率低：目前国内相关文献较少，2015年北京安定医院的一项调查研究表明，超70%患者对临床试验一无所知，有参与意愿的患者不足1/5（18%），仅6.4%患者有参与经验[18]。 （1）门诊医生是首要渠道：门诊医生对患者病情了解，在治疗过程中与患者建立了信任关系，而且能够有效地解答疑虑，是最主要的信息渠道。 （2）医院海报效果有限：招募海报内容难留印象，且MDD患者因病耻感会缩短在医疗场所停留时间，削弱了海报的信息传播效能。 （2）缺乏基本认知：多数受访患者对临床试验相关基本概念不熟悉，即便是参加过临床试验也只有少部分能回忆起“随机双盲”这一概念。而对于“安慰剂组”、“安慰剂效应”等概念更是鲜有人知。大部分受访患者反映自己入组前被告知了很多情况，签署了很多资料，但其实并没有注意到医生在说什么。 （3）公众号文章辅助途径：多数患者不会主动浏览相关信息，医生可在患者希望进一步了解研究相关信息时，推荐患者阅读有关文章。 （4）临床试验官方网站门槛高：如ClinicalTrials数据库，内容专业详实，但普通患者既不知晓可通过专业网站查询，也难以理解相关内容。 （3）存在诸多顾虑：由于日常生活中大众对于临床试验相关信息的接触机会较少，多数患者对临床试验缺乏基本的了解，患者对临床试验的安全性和药物有效性 （5）其他途径：医生也会与社区合作推荐患者，或与第 SC-CN-18032 估工具，例如HAMD3、MADRS4等，对参与者的症状、情绪状态和功能水平进行系统化的评分和记录，形式包括自评量表及他评量表。量表填写通常由培训合格的量表评估员进行，以确保评分的准确性和可靠性。受访患者提到对于量表填写过程需要填写过程安静独立、时间不宜过久、可休息放松、可随时得到帮助、量表题目易懂。 三方招募平台合作，但精神疾病试验适配度相比肿瘤临床试验项目更低。 2.3MDD患者参与临床试验的关键驱动因素及提高参与意愿的建议 2.3.1现有治疗存在未满足需求：近半数受访患者（13/30）报告其整体症状仅改善50%至60%，残留症状持续影响着生活质量（见图2）。这些残留症状包括但不限于情绪低落、反应迟钝、记忆力下降、注意力不集中、胃肠道不适，甚至偶尔出现自杀倾向等。MDD患者期望参与临床试验以获得更好的治疗效果。 2.3.4患者经验分享活动提高大众认知 （1）国内外发展概况：国外曾举办患者研讨会，分享真实参与经历，帮助患者群体了解临床试验[19]；国内主要以“国际临床试验日”宣传活动普及知识，面向MDD患者的临床试验参与分享宣教方式处于空白状态[20]-[23]。 2.3.2参与过临床试验患者评价高，绝大多数表示很乐意为有需求的患者分享自己参与经验。驱动他们参与临床试验的因素包括（按照提及的患者数降序）： （2）MDD患者参与临床试验分享的意义：在MDD患者参与临床试验期间，如遇不良反应或药物疗效不佳的情况，所在中心的研究者会提供详尽的解释与指导，或为参与者调整治疗方案。但通常情况下，普通患者获得真实、直观且具体的案例分享机会有限。 期望获得比现有治疗药物更好的治疗效果、急于摆脱目前的疾病状态；（注意：对疗效的高期待可能会增加安慰剂效应） 干预和检查费用全免，且可以获得一定的交通、餐费等补偿（对于年轻患者更有吸引力）；能够获得来自于更多医生和研究人员的关怀；（注意：对获得医疗关怀的高期待可能会增加安慰剂效应）试验地点在自己就诊的医院，比较方便；能够给科研事业做出一定的贡献；通过临床试验的医患互动转移注意力，减少独处时的冲动行为机会，如自杀。 因此，除了线下活动邀请患者进行现场分享外，还可通过录制患者参与临床试验的真实体验视频，或开发数字化内容（如短视频、动画、互动网页等），将患者的经历、感受、疑虑与收获以更生动的方式呈现。这类内容不仅可用于患者宣教、临床试验招募，也可在医院、研究中心、社交平台等多渠道反复使用，不受时间和场景限制，显著提升患者对临床试验的认知与信任度。此外，若能结合患者的文化背景、语言习惯和表达方式进行内容定制，将更有助于打破信息壁垒，真正实现“以患者为中心”的沟通与教育。 2.3.3满足MDD患者需求提高参与意愿 （1）访视安排：合理安排访视时间、提前沟通、减少等候时间、营造放松的门诊环境。 3临床试验中可产生安慰剂效应的环节（针对挑战二） （2）量表填写：量表填写是MDD临床试验非常重要的一个环节，指参与者或研究人员根据预定的评 SC-CN-18032 3.1临床试验的标准流程 （2）入组环节： 依据《抗抑郁药临床试验技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局2018年2月27日发布[24]），标准化的抗抑郁药物临床试验流程要求研究者既需充分知悉试验方案设计，亦须深度参与核心实施环节，涵盖参与者招募、知情同意告知、入排标准筛查、入组基线评估、治疗期药物干预及随访期管理等关键流程节点。（见图3） 研究参与者（受试者）招募来源：以门诊医生推荐为主，公众号文章和医院海报是重要的辅助途径；“基本上由门诊推荐的患者入组成功率95%左右，这不是患者或他的家属觉得是就可以参加的，要通过专业的精神科医生给他诊断，其他途径能够成功的极少，主要还是以门诊医生推荐为主。”——受访者原话 （1）设计环节：申办方（制药企业/科研机构）主导设计，负责方案制定与资金支持，采用经信效度验证的主观评估工具及盲法设计。疗效终点主要依赖主观评估量表，多剂量平行对照设计较为常见。 知情同意：研究者向参与者讲述试验信息，尊重参与者意愿，参与者充分了解后签署知情同意书； 筛选参与者：研究者根据量表评估病情，审核病史病例，安排检查，根据入排标准评估参与者是否符合入组条件； MDD临床试验的疗效终点目前主要依赖于主观评估量表，这意味着试验结果很大程度上取决于参与者的自我报告或研究者/量表评估员的评分，例如HAMD、MADRS和CGI5等专业量表。这种设计需要特别注意量表的选择和评估标准化，确保其具有高度的可靠性和真实性； 接受干预：符合要求的参与者将会被随机分组，正式进入临床试验。如果临床试验设计导入期，参与者还需要接受规定时间内的导入期，一般试验导入期在2周~4周左右。 （3）评估环节： 多剂量平行对照设计在临床试验II/III期较为常见。根据组别比例，随机分配参与者到某个组别，各组接受不同剂量的试验药物或安慰剂[25]。 试验访视安排：参与者需要根据访视安排定期前往医院取药以及接受量表评估及相关检查。双盲期结束后安排一次安全性随访，了解参与者在结束后的 SC-CN-18032 不同，可能会导致安慰剂效应的差异。例如，HAMD-17、HAMA6和GAD-77等，这些量表主要依赖于参与者的主观感受和体验。由于参与者的主观感受容易受到安慰剂效应的影响，因此在选择量表时需特别谨慎； 病情进展；研究人员会在数据库锁定（DBL）1~2个月之后为揭盲； 医患沟通互动：研究者/量表评估员评估病情，护士安排检测等事项； 药物组与对照组比例：安慰剂组的存在使得参与者相信自己接受了有效的治疗，从而可能引发显著的安慰剂效应[26]-[28]。 3.2安慰剂效应相关概念 临床试验中安慰剂被设置用于平行对照，研究者往往不希望其产生治疗效应。安慰剂是引发一些可能影响临床试验结果的重要因素，例如安慰剂效应、安慰剂反应、反安慰剂效应和莱塞博效应。虽然安慰剂效应与安慰剂反应经常被互换使用，但它们之间存在细微差别[26]（见表3）。在上述因素中，安慰剂效应对临床试验成败的影响通常最大，因为它能够显著地改变参与者对治疗的感知和实际体验。在MDD临床试验中，强烈的安慰剂效应常常使得新药的优势难以体现，从而影响试验结果的解读。因此安慰剂效应常被认为是MDD临床试验项目失败的原因之一。导致安慰剂效应的主