创新药盘点系列报告（27）：MASH治疗领域将迎来密集临床催化

行业研究·行业专题 医药生物·生物制品 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cnS0980521070001 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 摘要 ◼MASLD/MASH疾病进程包括脂代谢/炎症/纤维化。MASH是MASLD中出现肝细胞损伤、气球样变及炎症的进展性亚型，疾病进程可概括为脂代谢异常、炎症损伤和纤维化逐步累积。相比MASH活动性本身，纤维化分期更直接决定长期肝脏结局和死亡风险：F0-F1患者短期肝脏事件风险较低，F2为“临床显著纤维化”起点，F3已出现桥接纤维化并接近肝硬化，F4c则进入代偿期肝硬化阶段，处于预防首次失代偿、HCC及肝移植事件的关键窗口。基于正文中我们对于Resmetirom的药物经济学测算过程可以较为直观地看出，F2-F3人群治疗的核心价值并非改善短期症状，而是延缓进展至F4c及DCC/HCC/LT等终局事件，属于典型“风险预防”市场；其中F3及高风险F2患者绝对获益更明确，应是早期支付方覆盖和商业化渗透的核心人群。 ◼未来6~18个月将进入MASH F2-F3临床催化窗口期。Inventiva的pan-PPAR激动剂Lanifibranor MASHF2-F3人群Ph3 NATiV3研究预计26Q4读出，重点关注其能否复现Ph2中MASH活动性及纤维化改善信号，同时需证明其PPARγ相关体重增加、水肿及贫血等安全性风险可控；Roche的FGF21类似物PegozaferminPh3ENLIGHTEN-Fibrosis针对F2-F3人群，预计27H1读出52周组织学数据；NovoNordisk的EfruxiferminPh3SYNCHRONYRealWorld（NITs终点）预计26Q4完成，SYNCHRONY Histology针对F2-F3的52周组织学终点预计约2027年读出；GSK的Efimosfermin alfa已启动F2-F3 Ph3ZENITH-1/2，PCD为2028年3月；此外，Madrigal的ResmetiromPh3MAESTRO-NASH研究54个月确认性终局数据预计2028年读出。 ◼F4c人群有望打开商业化天花板。F4c患者虽然已形成肝硬化，但仍未发生失代偿，理论治疗必要性更强，若FGF21或THRβ等药物能够在事件终点上证明降低首次失代偿、HCC、肝移植或死亡风险，F4c有望贡献可观的增量市场空间。ResmetiromMAESTRO-NASHOUT_COMESF4c研究已于2024年10月完成入 组，预 计2027年 读 出 事 件 终 点 ；Roche的Pegozafermin ENLIGHTEN-Cirrhosis预 计2028年 读 出24个 月 组 织 学 数 据，Efruxifermin SYNCHRONYOut_comes预计2029–2030年完成，SurvodutideLIVERAGE-Cirrhosis事件终局研究于24Q4启动，预计持续~4.5年。 ◼美国MASH药物商业化市场中值有望达到~100亿美元。根据我们的测算，美国MASH药物商业化规模有望达到80~120亿美元，对应中值~100亿美元，其中F2-F3人群对应商业化市场50~75亿美元，对应中值~60亿美元；F4c人群商业化空间35~45亿美元，对应中值~40亿美元。 ◼风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险等。 目录 MASH治疗领域将迎来密集临床催化01 MASLD/MASH疾病进程包括脂代谢/炎症/纤维化 ◼MASLD（metabolicdysfunction–associatedsteatoticliverdisease，代谢功能障碍相关脂肪性肝病）是指存在肝脂肪变，同时至少具备一项心代谢风险因子；MASH（metabolic dysfunction–associated steatohepatitis，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）是MASLD中出现肝细胞损伤、气球样变及炎症的进展性亚型。MASLD疾病自然史包括多个阶段，其中MASH主要描述疾病活动度（脂毒性、肝细胞损伤及炎症），F0-F4描述纤维化程度（与长期肝脏结局及死亡风险相关度更高）。 •MASLD：肝脂肪沉积，无纤维化，多数无症状，主要风险来自肥胖、糖尿病及心血管疾病等并发慢病； •F0-F1：脂肪变、炎症及肝细胞气球样变，局灶性窦周或门管区纤维化，有疾病活动性，但短期肝脏事件风险仍较低； •F2：窦周及门管区/门周纤维化同时存在，“临床显著纤维化”的起点，有一定的治疗必要性； •F4c：代偿期肝硬化，尚无腹水、静脉曲张出血或肝性脑病史，可伴门静脉高压及HCC风险，处于预防首次失代偿的窗口； •F4d：失代偿期肝硬化，出现腹水、出血、脑病、黄疸等，住院率、死亡率和医疗费用急剧增加，治疗重点转向并发症管理和肝移植。 MASH主要诊断方法 ◼MASH的诊断主要需区分两个问题，即患者是否有MASLD/MASH，以及患者是否已经达到需要治疗的F2及以上纤维化，此前的诊断金标准为肝活检，但其有创、价格昂贵且存在取样误差；目前，美国的主流商业保险普遍已将VCTE(Vibration-controlledtransientelastography)、ELF(EnhancedLiverFibrosis)、MRE(Magneticresonanceelastography)等NITs纳入相关医疗政策或事前授权流程。 •FIB-4(Fibrosis-4 index)：由年龄、AST、ALT及外周血小板计算，成本低，适合基层及内分泌科室使用，是目前的一线筛查工具；分数<1.3（>=65岁人群放宽至<2.0分）视为低风险，通常留在基层管理；1.3~2.67分为灰区，需二线NITs进一步判断；>2.67分高度提示进展期纤维化，需转诊和进一步确认； •VCTE/FibroScan：测量肝脏硬度/LSM（急性肝炎、餐后肝血流增加、胆汁淤积等情况也会使得LSM上升），并可用CAP估计脂肪变，其中LSM<8kPa进展纤维化可能性较低，通常偏向F0-F2；8~12kPa为灰区；>=12kPa为高风险； •ELF：检测HA(Hyaluronicacid)、PIIINP(TypeIIIprocollagenpeptide)、TIMP-1(tissueinhibitorofmetalloproteinase1)等与ECM重塑相关标志物，分数<7.7为低风险，7.7~9.8为中等风险，>9.8为高风险； •MRE：通过MRI测量机械剪切波在肝脏中的传播，精度高于VCTE，当FIB-4、VCTE或ELF结果不确定，或者检测结果与临床判断不一致时，用于进一步风险分层。 从Resmetirom药物经济学测算看F2-F3患者疾病负担及治疗需求 ◼为什么FDA最终批准F2-F3人群？2018年FDA在MASH药物开发指导原则中建议，非肝硬化MASH关键Ph3研究纳入纤维化程度高于F1、低于F4人群，理由是MASH通常进展缓慢，F0-F1患者绝对风险较低，多数患者短期内不会发生DCC/HCC/LT事件，长期用药获益较小；F4c人群已形成肝硬化，临床目标已由改善组织转向预防首次DCC/HCC/死亡等事件，治疗需求更强烈，但属于不同开发人群；而F2-F3人群风险升高且处于肝硬化前的可干预窗口；2022年发表于ClinGastroenterol Hepatol.的 一 项meta分 析 纳 入14项 研 究 共 计17301NAFLD患 者，结 果 显 示 以F0患 者 为 基 准，F2-F4患 者 全 因 死 亡HR分 别 为~1.46/~1.96/~3.66，肝脏相关死亡风险HR分别为~4.07/~7.59/~15.10；与F0-F2人群相比，F3-F4患者整体全因死亡HR=~3.32、肝脏相关死亡HR=~10.40。 ◼我们在ICER2023年发布的ResmetiromandObeticholicAcidforNon-AlcoholicSteatohepatitis(NASH)药物经济学模型基础上微调了部分参数（具体模型及参数见附录），如净价格假设为35500美元/年（按照标价47000美元/年，GtN折扣~25%估算）、Resmetirom在SoC基础上对纤维化改善/恶化的影响分别为+12%/-8%等；结果显示，Resmetirom通过改善纤维化及减少纤维化恶化，使得患者更长时间停留在F0-F2阶段（平均11.50年vs7.60年，+3.90年/患者），减少进入F4c（-1.55年/患者）及晚期肝病（DCC/HCC/LT等合计-0.94年/患者）的时间，折现后生存期及折现后QALY分别改善+0.75年/+0.82年；每1000名患者减少DCC/HCC/LT事件分别达到~42/~35/~12例，避免晚期肝病带来显著疾病成本抵消；最终ICER为~11万美元/QALY，略高于10万美元/QALY阈值，在模型中属于可能具成本效果，但并不节省总成本的治疗。表：Resmetirom药物经济学测算 ◼F2-F3患者通常无明显症状，其治疗获益主要来自延缓肝硬化及其他晚期肝病出现，体现为“风险预防”，F3及快速进展型F2患者绝对获益最大，应是支付方优 先 覆 盖 人 群 ； 药 物 价 值 高 度 依 赖 长 期纤 维 化 改 善能 否 转 化 为 更 少 的DCC/HCC/LT事件，Resmetirom的Ph3 MAESTRO-NASH研究（N=~1750，F2-F3，复合终点包括组织学进展至肝硬化，腹水、肝性脑病或静脉曲张出血，MELD由<12升至>=15，肝移植，全因死亡等）的54个月确认性结局数据预计2028年读出，将会是MASH药物经济学长期价值的关键验证。 美国MASH F2-F3人群诊断率及治疗率分别仅~10% ◼根据JAMAGastroenterologyandHepatology2025年发表的一项微观模拟模型，美国MASH且F>=2人群预计~670万人，其中MASHF2/F3人群~560万人；根据Madrigal数据，目前诊断率~10%（对应~56万人）、治疗率<10%（对应~5.6万人），截至26Q1末Rezdiffra在用药患者>42250人，数量级基本相符，26Q1实现销售3.11亿美元，过去8个季度患者平均用药成本介于每季度8000~10000美元区间（年化3.2~4.0万美元，此前我们药物经济学模型测算中的净价格假设即处于该区间）。 资料来源：JAMAGastroenterology and Hepatology，Madrigal演示材料，国信证券经济研究所整理 在研MASH药物数据对比（1） 在研MASH药物数据对比（2） 在研MASH药物数据对比（3） pan-PPAR：安全性数据决定未来商业化天花板 ◼Lanifibranor：由Inventiva开发的小分子口服pan-PPAR激动剂，通过同时激活PPARα/δ/γ，分别作用于脂肪酸氧化、炎症调控、胰岛素敏感性、脂肪组织功能及肝星状细胞纤维化反应，理论上可同时改善MASH的代谢、炎症和纤维化三条主轴，目前MASH F2-F3人群Ph3 NATiV3研究进行中，topline数据预计26Q4读出。 ◼Ph2（NATIVE）：纳入247名MASH F1-F3患者（平均年龄54岁，T2D比例~42%，F2/F3患者占比~76%，NAS>=6分患者占比~73%），接受Lanifibranor800/1200mgPOQD或安慰剂，主要终点24周SAF-A评分下降>=2