创新药盘点系列报告（22）：IBD治疗领域存在未满足的需求，关注新靶点、新机制

— —IB D治 疗 领 域 存 在 未 满 足 的 需 求 ， 关 注 新 靶 点 、 新 机 制 行业研究·行业专题医药生物·生物制品 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cnS0980521070001 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 摘要 ◼IBD治疗领域存在未满足的需求。美国及欧洲5国适用于生物制剂治疗的中重度患者人群总计~230万人（CD/UC分别~100/~130万人），患者人群体量对标AD/特应性皮炎（~280万人）及PsO/银屑病（~240万人）；IBD具有复发-缓解交替特点，患者常出现黏膜损伤、肠腔狭窄、瘘管、肛周病变等并发症，最终仍有相当比例患者需接受手术干预，疾病负担沉重；现有IBD治疗药物存在未满足需求，起效慢、缓解深度有限，且对部分人群无效，部分患者存在抗药性或副作用耐受性差等问题；IBD治疗目标由“临床缓解”逐步提升至“内镜/组织学愈合”，进一步要求治疗方案实现更深层次的炎症控制。 ◼全球IBD药物市场规模超200亿美元。根据EvaluatePharma，2022年全球IBD市场空间规模~230亿美元，预计2028年将达到~280亿美元；一线生物制剂中TNFi及Ustekinumab已专利到期，RisankizumabIBD适应症销售快速增长，GuselkumabUC/CD适应症获批有望贡献销售增量，Vedolizumab2024年UC/CD适应症合计贡献~60亿美元，预计将于2030年前专利到期。 ◼MNC药企密集布局新靶点、新机制。TL1A是IBD治疗领域最热门的在研靶点之一，聚焦炎症+纤维化双通路，Merck、Roche、Sanofi及Abbvie等巨头通过收购或合作方式布局，其中Tulisokibart、Afimkibart及Duvakitug等管线已经/即将启动Ph3注册研究；TYK2兼顾Th1和Th17通路，第一代产品Deucravacitinib在PsO取得成功，但折戟IBD适应症，第二代TYK2如Zasocitinib、D-2570等在PsO适应症临床数据更优，目前正在推进IBD适应症临床研究，有望填补“高效、安全、可长期使用”的口服药物生态位空缺；基于IL-23、TL1A的多靶点/联用方案也是重要的探索方向，近一年达成多个BD合作，其中Sanofi以1.25亿美元首付款+17.2亿美元里程碑付款对价获得EarendilLabs两款临床前双抗，Abbvie以1.5亿美元首付款+15.6亿美元里程碑付款对价获得明济生物临床前TL1A抗体并计划与Risankizumab、Lutikizumab等联用。 ◼投资建议：关注国内IBD治疗新靶点、双抗等潜在出海机会。 ◼风险提示：市场竞争加剧的风险，产品临床失败或有效性低于预期的风险，产品商业化不达预期的风险，技术升级迭代风险。 目录 欧美IBD后线患者人群对标PsO和AD01 现有IBD治疗药物存在未满足需求02 MNC药企密集布局下一代IBD治疗药物03 投资建议及风险提示04 流行病学：欧美CD/UC中重度患者人群对标特应性皮炎及银屑病 ◼炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）是一组慢性、复发性、免疫介导的胃肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病（Crohn′sdisease，CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis，UC）。常见症状包括腹泻、便血，长期炎症可能累及全身器官。UC病变部位一般仅限于结肠和直肠；CD可影响整个消化道，从口腔到肛门，最常见于末端回肠和结肠。 ◼IBD的流行病学模型可划分为四个阶段，疾病出现（零星出现病例报告）、发病加速（几十年中发病率稳定增加的临界点，患病率仍然很低）、患病恶化（发病率在此阶段保持稳定，患病率快速上升）和患病平衡（稳定的发病率和患病人口老龄化导致的高死亡率，患病人数的增长速度开始减缓）。目前，工业化开始较早的欧美发达国家处于患病恶化阶段，新兴工业化国家处于发病加速阶段。 •US+EU5：根据Sanofi数据，美国及欧洲5国IBD患者人群总计~410万人（CD/UC分别~180/~230万人），其中适用于后线疗法的中重度患者人群总计~230万人（CD/UC分别~100/~130万人），患者人群体量对标AD/特应性皮炎（~280万人）及PsO/银屑病（~240万人）； •中国：根据北京协和医院的一项研究，2021年中国IBD患者~16.8万人（含新确诊及往期确诊2021年仍受到IBD影响的患者），其中新增病例~2.5万例，死亡病例~5600例，中国IBD发病率低于高社会人口指数地区，但近年来发病率及患病率逐年上升；预计到2035年，中国IBD新发病例将增至~4.2万例，死亡病例将达到~6600例。 资料来源：Sanofi演示材料，国信证券经济研究所整理注：EU5=英国/法国/德国/意大利/西班牙 疾病负担：IBD难治愈、易复发，高比例患者需进行外科手术干预 ◼UC：最常发生于青壮年期，发病高峰年龄为20~49岁，男女性别差异不明显（男∶女约为1.0~1.3：1），UC主要累及结肠黏膜，常见临床表现为持续或反复发作的腹泻（急性发作期>6次/天）、黏液脓血便伴腹痛（~90%的患者出现不同程度的直肠出血）、里急后重和不同程度的肠外表现，包括皮肤病变（如口腔溃疡、结节性红斑和坏疽性脓皮病）、关节炎（如外周关节炎、脊柱关节炎等）、眼部炎症（如虹膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎等）等，并发症包括中毒性巨结肠（因严重炎症和结肠壁损伤而导致的结肠异常扩张）、肠穿孔、下消化道大出血、肠黏膜上皮瘤变以及癌变。 ◼CD：最常发生于青年期，发病高峰年龄为18~35岁，男性略多于女性（男∶女约为1.5：1），CD可累及胃肠道任何位置，常见于末端回肠及右结肠，临床表现呈多样化，包括消化道表现、全身性表现、肠外表现和并发症。消化道表现主要有腹泻和腹痛，可有血便；全身性表现主要有体重减轻、发热、食欲不振、疲劳、贫血等，青少年患者可见生长发育迟缓；肠外表现与UC相似；并发症常见的有瘘管、腹腔脓肿、肠腔狭窄和肠梗阻、肛周病变（肛周脓肿、肛周瘘管、皮赘、肛裂等），较少见的有消化道大出血、肠穿孔，病程长者可发生癌变。 ◼较高比例患者最终需要进行外科手术干预。随着生物制剂的普及，UC的手术率有所下降，但在病程的前两年仍有约5%~10%的患者因急性严重并发症（如大出血、穿孔）或药物难以控制而需要进行结肠切除术，长期看10年内累计手术率可达20%~30%；CD患者手术率较UC更高，CD患者在诊断后1/5/10年内至少需要进行一次肠段切除术的比例为24%/36%/47%，用于治疗狭窄、穿孔或难治性瘘管。 ◼IBD具有典型的复发缓解交替模式。据统计，在接受诱导治疗后的第一年内，UC患者的复发率约为20%~30%，随着疾病持续时间延长，复发率逐渐累积，67%的UC患者在诊断后10年内至少会出现一次严重复发（需住院治疗）；CD的复发率也较高，约10%~30%的CD患者在诊断后第一年内会出现临床复发，CD患者手术后肠道复发率更高，无预防性治疗的情况下，术后5年内约50~70%可能出现新发狭窄或瘘管，需要再次手术或调整药物治疗。 治疗目标：从“临床响应/缓解”到“内镜/组织学愈合” ◼在IBD药物治疗发展的早期阶段，治疗药物以传统药物为主，临床缓解被定义为唯一的研究终点；但临床发现，即使是已经实现临床症状缓解的患者，仍存在不同程度的黏膜损伤，未能愈合的黏膜会导致后续肠腔狭窄、瘘管、脓肿等不良预后的发生。国际炎症性肠病组织（the international organization for thestudyofIBD，IOIBD）于2025年提出“炎症性肠病治疗目标选择”（selectingtherapeutictargetsininflammatoryboweldisease，STRIDE）共识，并于2021年更新STRIDE II共识，进一步将IBD治疗目标细化，分为短期、中期及长期目标，并将CRP正常和FC水平降至可接受的范围作为中期治疗目标，更新了内镜黏膜愈合的定义。 •短期：STRIDE II共识将“临床响应”作为IBD治疗的短期目标，分别对应CD患者PRO2中的腹痛评分及大便次数下降≥50%，UC患者PRO2（患者报告结局2）中直肠出血评分及大便次数下降≥50%； •中期：包括“临床缓解”和“CRP和FC恢复正常”，分别对应CD患者PRO2中腹痛评分≤1和大便次数≤3，UC患者PRO2中直肠出血评分=0和大便次数评分=0，此外CRP（C⁃反应蛋白）低于正常值上限，FC（粪钙卫蛋白）介于100~200μg/g之间； •长期：包括“内镜黏膜愈合”和“无残疾且健康相关的生活质量/QoL恢复正常”，分别对应CD患者SES⁃CD评分<3或溃疡消失，UC患者Mayo内镜评分=0；此外，由于CD以透壁性炎症为特征，常进展为纤维化和穿透性病变，STRIDE II共识亦提出将透壁愈合（定义为肠壁厚度正常化、彩色多普勒信号≤1、回声分层正常以及无炎性脂肪）作为CD内镜缓解的辅助目标来代表更深层次的愈合；对于UC，STRIDEII共识亦提出将组织学缓解作为UC内镜缓解的辅助手段来代表更深层次的愈合。 治疗路径：中重度UC ◼轻至中度UC：推荐一线口服5-ASA（5-氨基水杨酸，如美沙拉嗪）进行诱导及维持治疗；如效果不加可以增加口服糖皮质激素（不推荐维持治疗）； ◼中至重度UC：对于诱导期口服5-ASA疗效不佳，同时口服/注射糖皮质激素抵抗或依赖的患者，推荐使用生物制剂进行治疗； •1L：对于biologicsnaïve患者，AGA2024指南从 疗 效 角 度 高 度 推 荐Infliximab、Vedolizumab、Ozanimod、Etrasimod、Risankizumab及Guselkumab，较 为 推 荐Golimumab、Ustekinumab及Mirikizumab； •2L+：对于biologics特别是TNFi经治人群，指南 从 疗 效 角 度 高 度 推 荐Tofacitinib、Upadacitinib（JAK1抑制剂在美国仅获批用于至少1种TNFi无效或不耐受的患者，但在欧洲可用于1L患者，仅对于高龄且心脏病/肿瘤高风险人群需谨慎用药）及Ustekinumab，较为 推 荐Risankizumab、Guselkumab及Mirikizumab。 治疗路径：中重度CD ◼CD的治疗策略可分为“升阶梯”及“降阶梯”治疗，前者采用糖皮质激素、免疫抑制剂（硫嘌呤类药物、甲氨蝶呤等）、生物制剂逐步上阶梯的策略；后者首选生物制剂诱导及维持缓解，或生物制剂诱导缓解后使用免疫抑制剂维持缓解的策略。 ◼轻至中度CD：推荐使用局部或系统性糖皮质激素（如泼尼松）进行诱导缓解，CD患者一般不推荐使用5-ASA进行治疗；对于伴有高危因素或传统药物治疗失败的轻至中度CD患者，可考虑使用生物制剂进行诱导缓解治疗； ◼中至重度CD：推荐使用生物制剂进行诱导缓解治疗； •1L：对于biologics naïve患者，AGA2021推荐首选TNFi，若存在潜在感染风险或合并症，Vedolizumab或Ustekinumab可考虑初始使用； •2L+：对于biologics特别是TNFi经治人群，AGA2021推荐TNFi经治失败患者首选切换机制不同的生物制剂，优先选择Ustekinumab和Vedolizumab。 目录 欧美IBD后线患者人群对标PsO和AD01 现有IBD治疗药物存在未满足需求 02 MNC药企密集布局下一代IBD治疗药物03