创新药盘点系列报告（23）：MNC药企在心血管领域密集布局，聚焦PCSK9及Lp（a）两大靶点

— —M N C药 企 在 心 血 管 领 域 密 集 布 局 ， 聚 焦P C S K 9及L p( a )两 大 靶 点 行业研究·行业专题医药生物·生物制品 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cnS0980521070001 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 摘要 ◼ASCVD疾病负担沉重，血脂异常是重要的始动因素。ASCVD（AtheroscleroticCardiovascularDisease，动脉粥样硬化心血管疾病）是一类由动脉粥样硬化引起的累及全身血管和心脏疾病的总称，包括冠状动脉疾病/冠心病、脑血管相关疾病、外周动脉疾病等。ASCVD是全球范围内首要致死原因之一，根据全球疾病负担研数据显示，缺血性心脏病在1990与2021年均位列全球死因第1位。在美国，2022年冠心病死亡约37万例、卒中16万例，≥20岁人群中约有1870万人至少经历过一次ASCVD事件；在中国，2021年缺血性心脏病死亡约196万例、卒中约230万，约7000万人至少有一次ASCVD病史。动脉粥样硬化形成机制复杂，其中血脂异常是重要的风险因素，LDL及Lp(a)/TRL等含有apoB的脂蛋白胆固醇在动脉壁内的沉积，是导致动脉粥样硬化形成的始动环节，LDL-C与ASCVD风险的相关性已有充分的真实世界证据，但他汀治疗后相当比例患者仍未达标，Lp(a)是心血管领域新兴靶点，作为独立于LDL-C的“尾部风险”因子，通过动脉粥样硬化、促凝及促炎通路影响患者发生心血管事件风险。 ◼MNC药企在心血管领域密集布局，聚焦PCSK9及Lp(a)两大靶点。海外大型制药企业如Eli Lilly、Novartis、Merck等均在推进多机制与多药物形态的心血管药物产品矩阵，以全面覆盖庞大的心血管及代谢疾病人群。基于现有的临床研究及真实世界数据，我们对降脂药物及心血管事件风险获益，相关患者人群分层及远期市场空间进行了讨论及测算，预计PCSK9全球市场规模有望达到110~190亿美元，Lp(a)抑制剂市场有望达到30~70亿美元。 ◼事件催化：未来几年，多个心血管事件终点的Ph3临床研究将读出数据，包括VESALIUS-CV（Amgen，PCSK9mAb，一级预防，2025.11AHA大会公布完整数据）、HORIZON（Novartis，Lp(a)ASO，二级预防，2026H1）、OCEAN(a)-Out_comes（Amgen，Lp(a)siRNA，二级预防，2026H2）、ORION-4/VICTORION-2P（Novartis，PCSK9 siRNA，二级预防，2026/2027）、VICTORION-1P（Novartis，PCSK9 siRNA，一级预防，2029）、CORALreefOut_comes（Merck，PCSK9口服环肽，二级预防，2029）等。 ◼相关标的：恒瑞医药（以2亿美元首付款+17.7亿美元里程碑付款将Lp(a)小分子口服抑制剂HRS-5346授权给Merck）、石药集团（以1亿美元首付款+19.2亿美元里程碑付款将Lp(a)小分子口服抑制剂YS2302018授权给AstraZeneca）等。 ◼风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险等。 目录 ASCVD疾病负担沉重01 LDL-C：他汀后线存在未满足的需求02 Lp(a)：独立于LDL-C的尾部风险因子03 投资建议及风险提示04 ASCVD疾病负担沉重 ◼ASCVD（AtheroscleroticCardiovascularDisease，动脉粥样硬化心血管疾病）是一类由动脉粥样硬化引起的累及全身血管和心脏疾病的总称，包括： •冠状动脉疾病/冠心病（Coronaryarterydisease,CAD）：急性冠脉综合征（Acutecoronarysyndromes，ACS），包括ST段抬高型/非ST段抬高型心肌梗死（MyocardialInfarction，MI）、不稳定心绞痛（UnstableAngina,UA），既往心肌梗死（previousMI），稳定心绞痛（StableAngina，SA），冠状动脉重建史（percutaneouscoronaryintervention/PCI、coronaryarterybypassgrafting/CABG）； •脑血管相关疾病（Cerebrovasculardisease）：缺血性卒中（ischemicstroke，IS）、短暂性脑缺血发作（transientischemicattack，TIA）、颈动脉粥样狭窄/颈动脉内膜斑块； •外周动脉疾病（Peripheralarterialdisease,PAD）：下肢动脉粥样狭窄导致的间歇性跛行（claudication）、外周动脉重建史。 ◼根据GBD全球疾病负担研究数据，1990年及2021年缺血性心脏病（Ischaemic heart disease）均为排名第一的死亡原因，虽然其年龄标准化死亡率由159/10万人下降至109/10万人，但总数仍有接近900万人，占全部死亡原因的比例达到~13%。 •美国：根据CDC数据，2022年美国冠心病死亡37万例，卒中死亡16万例（其中~87%为缺血性卒中，对应~14万例）；20岁以上成人中约1870万人有至少一次ASCVD病史； •中国：2021年，缺血性心脏病死亡达到196万例，卒中死亡~230万；~7000万人至少有一次ASCVD病史。 ◼ASCVD的可控风险因素（modifiable risk factors）包括：血脂异常、糖尿病、高血压、慢性肾病、吸烟等；风险增强因素（risk-enhancingfactors）包括：早发ASCVD家族史、高Lp(a)、hs-CRP升高、ABI<0.90、慢性炎症疾病等。 含有apoB的脂蛋白胆固醇在动脉壁中沉积是动脉粥样硬化形成的重要始动环节 ◼动脉粥样硬化形成机制复杂，其中血脂异常是重要的风险因素，LDL及Lp(a)/TRL等含有apoB的脂蛋白胆固醇在动脉壁内的沉积，是导致动脉粥样硬化形成的始动环节（primary trigger），沉积在动脉内皮下的LDL‐C，被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，泡沫细胞累积形成脂质纤维并逐渐演变成动脉粥样硬化斑块。 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容资料来源：American Journal of Preventive Cardiology，doi：10.1016/j.ajpc.2024.100701，国信证券经济研究所整理注：MTP，microsomal triglyceride transfer protein，微粒体甘油三酯转运蛋白 脂代谢循环：内源vs外源 ◼内源 •VLDL-IDL-LDL：VLDL由肝脏合成，以ApoB-100为核心载脂蛋白，含有50%~70%TG（由肝脏从头合成，血液中游离脂肪酸合成，由CM残基转运，或由肝细胞脂滴提取）+10%~25%Chol（大部分由肝脏从头合成，限速步骤为HMG-CoA还原为Mevalonate/甲羟戊酸）+其他载脂蛋白（APOC-I、APOE，进入循环后会增加APOC-II和从HDL而来的更多APOE）组成，功能为将TG（内生性甘油三酯）送到脂肪组织储存或供其他组织利用；随着TG的水解或HDL通过CEPT转入Chol同时转出TG+磷脂，VLDL会逐渐变为中密度IDL（肝脏通过APOE/APOB-100回收）和低密度LDL（~70%被肝脏通过LDLR回收）。 ◼外源 •乳糜微粒（Chylomicron/CM）：CM由肠道上皮细胞利用从食物中消化的脂类合成，以ApoB-48为核心载脂蛋白，含有95%TGs+5%Chol/CE（由NPC1L1转运蛋白进入细胞，后由ACAT2酯化为CE），通过淋巴系统运输并最终通过胸导管进入血液循环；进入循环后从HDL获得APOC-II和APOE等载脂蛋，在毛细血管中，APOC-II招募脂肪酶并促使其水解CM中的脂肪，释放脂肪酸和一酰甘油等被肌肉细胞/脂肪细胞吸收并供能/储能，随着TG的水解，CM中Chol的比例不断提升，体积也不断减少，最终变为CM残基并经过受体介导的内吞作用（APOE作为配体）被肝脏吸收。因此，CM的作用是将小肠吸收的脂肪运输至体细胞，以及将食物中的胆固醇运输至肝细胞。 ◼逆向转运 •HDL：由肝脏和肠道细胞合成，以ApoA-I为核心载脂蛋白，通过ABCA1转运蛋白从巨噬细胞、外周组织摄取游离胆固醇及磷脂，一般含有~10%TG+~30%Chol/CE+30%~40%磷脂，最终直接（通过肝脏SR-BI受体内吞）或间接（通过CETP将胆固醇转移给VLDL/LDL）将胆固醇送回肝脏。 目录 ASCVD疾病负担沉重01 LDL-C：他汀后线存在未满足的需求02 Lp(a)：独立于LDL-C的尾部风险因子03 投资建议及风险提示04 美国高风险ASCVD患者LDL-C水平仍未得到良好控制 ◼根据一项基于2013~2020年NHANES数据的研究，美国20岁以上成人中约1870万人有至少一次ASCVD病史，其中~75%正在使用他汀治疗，但仅有~25%患者的LDL-C水平控制在70 mg/dL的推荐值以下；高风险ASCVD患者CVD事件发生率为非高风险患者的~3x以上，指南推荐在他汀基础上使用EZM/PCSK9i附加疗法，但在1130万LDL-C未得到良好控制的人群中，目前仅有~60万人使用附加疗法。 疗效接近，依从性是决定因素 目录 ASCVD疾病负担沉重01 LDL-C：他汀后线存在未满足的需求02 Lp(a)：独立于LDL-C的尾部风险因子03 投资建议及风险提示04 Lp(a)是独立于LDL的ASCVD风险因子 ◼Lp(a)/Lipoprotein(a)/脂蛋白(a)是在肝脏中合成的脂蛋白颗粒，由LDL样颗粒（LDL-like particle）及通过二硫键共价结合在其apoB-100上的apo(a)组成。Apo(a)包括多个kringle-IV（KIV1~10）及kringle-V结构，以及一端失活的蛋白酶样结构域（protease-like domain），其中KIV1及KVI3~10仅有单个拷贝，KIV-2存在重复拷贝，最终形成不同长度的apo(a)亚型。Lp(a)的水平主要由基因决定，在不同人群中有明显差异，并且几乎不受生活方式干预的影响。 ◼Lp(a)与ASCVD风险升高相关，可归因于其致动脉粥样硬化（atherogenic）、促凝作用（thrombotic）、氧化磷脂（OxPL）成分的促炎作用。 •动脉粥样硬化：机理与LDL类似，Lp(a)能够将胆固醇运输并沉积与动脉壁，加速动脉粥样硬化过程； •促凝：apo(a)与纤溶酶原（plasminogen）结构相似，可通过与纤维蛋白竞争结合，抑制纤溶酶原生成，从而干扰纤维蛋白溶解过程，进而促进血栓形成； •促炎：Lp(a)是人体内OxPL的主要载体，OxPL可以激活巨噬细胞、单核细胞及内皮细胞产生促炎细胞因子，并促进斑块的形成。 Lp(a)水平在人群中呈现偏态分布 ◼美国：中位数14mg/dL（30nmol/L，按照1mg/dL≈2.15nmol/L计算，下同），>30 mg/dL（65 nmol/L）占比~27.8%，>50mg/dL（108 nmol/L）占比~14.7%，>70 mg/dL（150 nmol/L）占比~5.6%，>90mg/dL（194nmol/L）占比~2.6%； ◼英 国 ：White/Sout