创新药盘点系列报告（26）：四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？

— —四 大 支 柱 后 ，H F r E F心 衰 领 域 还 有 哪 些 升 级 空 间 ？ 行业研究·行业专题 医药生物·生物制品 投资评级：优于大市（维持评级） 证券分析师：马千里010-88005445maqianli@guosen.com.cnS0980521070001 证券分析师：彭思宇0755-81982723pengsiyu@guosen.com.cnS0980521060003 证券分析师：陈曦炳0755-81982939chenxibing@guosen.com.cnS0980521120001 摘要 ◼HFrEF（射血分数降低的心衰）仍是心血管领域疾病负担最重、未满足需求最突出的慢病之一。美国目前约有670万心衰患者，终生发病风险约24%，且患者规模仍在持续上升；其中HFrEF患者约300万人，兼具高死亡、高住院和持续生活质量受损等多重负担。过去三十年，HFrEF一线治疗逐步形成以ACEi/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i为核心的“四大支柱”路径，显著改善了患者预后。与此同时，Entresto已于2025年在美国市场迎来仿制药进入，而2026年4月Dapagliflozin首个仿制药亦已在美国获批T2D适应症，HFrEF一线标准疗法的商业框架正逐步向全面仿制药化过渡。但从临床端看，以Vericiguat的VICTOR研究安慰剂组为例，在ARNI、SGLT2i、MRA和β受体阻滞剂均已较高比例使用的现代GDMT背景下，稳定期HFrEF患者心血管死亡及心衰导致住院事件风险仍达到~6.8/100人年及~7.6/100人年，残余风险依然较高。因此，四大支柱之后，HFrEF领域是否仍存在一条真正具备临床和商业意义的“升级路径”，成为值得回答的问题。 ◼从机制角度看，HFrEF/心衰领域过去十余年已探索了大量新路径，但真正走通者并不多。NO–sGC–cGMP轴中，最终仅有Vericiguat获批，且适应症局限于近期恶化的HFrEF细分人群，提示单纯血流动力学改善对长期硬终点的贡献有限；心肌收缩与钙调节方向虽具明确病理生理学基础，但GALACTIC-HF仅观察到以HF住院为主的有限复合终点获益，未能支撑上市；免疫炎症相关靶点目前更多布局于HFmr/pEF。整体来看，综合机制差异化、与标准治疗的互补性以及潜在长期终局价值等因素，“抗重构”是值得重点关注的方向。 ◼对于生物标志物和替代终点，我们认为其对远期“硬终点”的预测能力存在明确边界。此类指标可以一定程度上定性判断药物是否具备向更大样本终局研究推进的价值，但难以支持对心血管死亡/心衰住院等获益进行精确定量外推。若一款药物能够在3–6个月维度同时表现出较强的“抗重构”信号，并伴随NT-proBNP明显下降及KCCQ改善，则其进入大样本“硬终点”临床研究的成功概率有望提升，但这些指标本身仍不足以单独替代心血管死亡/心衰住院等终点。 ◼如果未来存在一款真正意义上的“第五支柱”药物，我们认为其首先需要在硬终点上体现出足够强的相对获益。从历史锚点看，若复合终点HR能做到0.75~0.80，则已大致相当于2016年Entresto改写治疗格局时的疗效水平；而从临床研究可行性角度，在~5000例入组规模及当前治疗背景下的事件发生率基础简化推演下，达到统计学显著所需的HR下限可能已接近0.85。对于一款潜在HR=0.75~0.80的产品，若为每日口服给药，其临床价值、支付接受度和商业化天花板均有机会接近Entresto式成熟品牌药框架；若为“诱导+维持”IV方案，则尽管可能保留较强疗效，但因输注中心预约、到院治疗及长期依从性弱于口服，其渗透率理应相对口服情形给予一定折扣，商业化上限也应相应下修。 ◼风险提示：市场竞争加剧的风险、产品临床失败或有效性低于预期的风险、产品商业化不达预期的风险、技术升级迭代风险等。 目录 四大支柱后，HFrEF心衰领域还有哪些升级空间？01 附录02 心衰的分类 ◼心衰/心力衰竭（HeartFailure）是一种临床综合征，其症状和/或体征由心脏结构和/或功能异常引起，包括左心室射血分数（LVEF）<50%、异常的心腔扩大、舒张早期二尖瓣血流速度/舒张早期二尖瓣环运动速度（E/e’）>15、中/重度心室肥厚，或中/重度瓣膜狭窄或反流等，并由BNP（B型利钠肽）或NT-proBNP（N端B型利钠肽原）水平升高和/或肺、体循环充血等客观证据所证实。图：心脏结构及功能示意图 ◼根据超声心动图测定LVEF，可以将心衰分为： •HFrEF（射血分数降低的心衰）：LVEF<=40%；HFrEF从病理学角度可简单概括为：左心室心肌收缩效率下降→每搏输出量下降→EF下降→神经内分泌代偿（RAAS/SNS）→重构（remodeling），病因通常包括：缺血性心脏病（~50%）、扩张型心肌病（15%~30%），以及瓣膜病/晚期高血压、心律失常、炎症/代谢疾病等原因。 •HFmrEF（射血分数轻度降低的心衰）：LVEF=41%～49%； •HFpEF（射血分数保留的心衰）：LVEF>=50%；HFpEF异质性较强，根据病因和风险因素又可以进一步细分其表型，包括： ✓HFpEF-1（血管）：与高血压病、冠心病、冠状动脉微血管功能障碍相关；✓HFpEF-2（心肌病）：患者可能有肥厚型心肌病、浸润性心肌病；✓HFpEF-3（右心和肺动脉）：肺动脉高压伴或不伴右心功能障碍；✓HFpEF-4（瓣膜和心律失常）：瓣膜疾病和以心房颤动为主的心律失常疾病导致；✓HFpEF-5（心脏外疾病）：包括糖尿病/肥胖等代谢综合征、贫血/肝病/甲亢等高输出量相关疾病、CKD/肿瘤放疗等其他原因。 资料来源：SMART，国信证券经济研究所整理、绘制注：EDV/ESV为舒张末期/收缩末期容积，其差值即每搏输出量 请务必阅读正文之后的免责声明及其项下所有内容 心衰的疾病负担 ◼根 据HFSA HF stats 2025数 据，美 国 目 前 约 有670万 心 衰 患 者，其 中HFrEF患 者~300万 人，预 计2030/2040/2050年 美 国 心 衰 患 者 将 分 别 达 到~870/~1030/~1140万；心衰的终生发病风险为~24%，即约每4个人中就有1人一生中会发展为心衰。 •死亡负担：心衰的核心特征是高死亡风险，根据HFstats 2025统计，2022年美国约有42.5万例心衰相关死亡案例，占全部心血管死亡的~45%，且心衰死亡率自2012年以来总体呈上升趋势；从预后看，门诊慢性心衰患者1年死亡率~13.5%，而美国65岁及以上住院心衰患者出院后1年死亡率~35%；其中HFrEF患者整体死亡风险高于HFpEF患者（死亡率148 vs 113/1000人年），且心血管死亡的占比更高（70%~80%vs 40%~50%），例如PARADIGM-HF研究中~81%的死亡属于心血管死亡，包括猝死~45%（常见机制为左室重构、心肌纤维化、瘢痕形成和电传导不均一等因素导致的室性快速心律失常）及心衰恶化/泵衰竭死亡~27%（典型路径包括左室泵功能持续恶化，导致低心排、顽固性肺/体循环淤血、肾灌注下降、利尿剂反应差、低钠血症、肝肾功能衰竭、反复住院后进入难治性HF或心源性休克）。 •住院负担：心衰的另一个核心特征体现在反复住院及医疗资源消耗，HFstats 2025显示，2021年美国共发生~120万例以心衰为主要诊断原因的住院，对应~95万患者，且心衰住院率自2014年以来持续上升，并且心衰是美国30天全因再住院量第二高的疾病，2010~2017年间，心衰出院后30/90天再住院率分别~18%/~31%。从成本角度，按照AHRQ（美国医疗研究与质量局）口径，2018年美国以心衰为主要诊断的住院成本~1.28万美元/次；按照Medicare口径，心衰住院后30/90天总支出中位数分别为~1.33万美元/~2.17万美元。 •生活质量负担：除了高死亡/高住院率外，心衰患者还面临持续的生活质量受损，包括呼吸困难、乏力、水肿和运动能力下降，导致步行、爬楼、洗澡、做家务等基础日常活动明显受限，以及长期多药治疗、体重与症状监测、反复随访及饮食管理等带来治疗负担；并且，即使在高比例GDMT治疗背景下，心衰患者的健康状态仍持续受损，如VICTOR研究中稳定的慢性HFrEF患者（ARNI=~55%、SGLT2i=~60%、MRA=~78%、BB=~95%）基线KCCQ评分~70分，安慰剂组随访72周后进一步下降6.3分。 历经三十年，形成HFrEF一线治疗四大支柱药物 表：HFrEF治疗领域四大支柱药物 Evidence-based beta blocker ACEi/ARB/ARNI •SOLVD-Treatment(NEJM 1991)：研究共招募2569名患者，接受标准药物治疗（包括洋地黄、利尿剂、血管扩张药物、CCB、BB等）基础上add-onEnalapril2.5~20 mg PO BID或安慰剂，中位数随访~41 mo.，全因死亡率35.2% vs 39.7%(HR=0.84, p=0.0036)，心衰导致的死亡或住院47.7% vs 57.3%(HR=0.74)，CV死亡发生率31.1% vs 35.9%(HR=0.82)； •COPERNICUS(NEJM 1996)：研究共招募1094名患者，接受标准药物治疗（地高辛+ACEi +利尿剂，也包括直接血管扩张药物）基础上add-onCarvedilol3.125→25/50 mgPO BID或安慰剂，中位数随访~16 mo.，主要终点全因死亡率3.2% vs 7.8%(HR=0.35,p<0.0001)，CV死亡发生率15.8% vs 24.6%(HR=0.62)，CV导致的住院14.1% vs 19.6%(HR=0.73)； Discussed and explicitly indicated long term use in the 1995 ACC/AHA HF guideline. •CIBIS-II(Lancet 1999)：研究共招募2647名患者，接受标准药物治疗（ACEi +利尿剂，ACEi不耐受可使用其他血管扩张药物）基础上add-onBisoprolol1.25→10 mg PO QD或安慰剂，中位数随访~16 mo.，主要终点全因死亡率12% vs 17%(HR=0.66, p<0.0001)，CV死亡发生率9% vs 12%(HR=0.71)，心衰导致的住院33% vs 39%(HR=0.80)； •PARADIGM-HF(NEJM 2014)：研究共招募8442名患者，接受标准药物治疗（包括利尿剂、BB、MRA、洋地黄等）基础上add-onSacubitril/Valsartan200 mg或Enalapril10 mg POBID，中位数随访~27 mo.，主要终点CV死亡+心衰恶化住院率21.8% vs 26.5%(HR=0.80，p<0.001)，CV死亡率13.3% vs 16.5%(HR=0.80)，心衰恶化住院率12.8% vs 15.6%(HR=0.79)； •MERIT-HF(Lancet 1999)：研究共招募3991名患者，接受标准药物治疗（ACEi +利尿剂，也包括ARB、洋地黄及螺内酯）基础上add-onMetoprolol CR/XL12.5/25→200 mg POQD或安慰剂，中位数随访~12 mo.，主要终点全因死亡7.2% vs 11.0% (HR=0.66,p<0.001)； Added in 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for HF. Recommended in the 2001 ACC/AHA HF guideline update/executive summa