创新药专题：PD-1耐药行业专题系列一：PD-（L）1经治后耐药困局不容忽视，2026年催化密集

西南证券研究院2026年6月 首席分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017邮箱：duxy@swsc.com.cn 分析师：雷瑞执业证号：S1250525110001电话：021-68416017邮箱：leir@swsc.com.cn 核心结论 PD-(L)1仍未触顶，正经历从“全面渗透”到“经治后迭代”的关键转型。2025年全球PD-(L)1市场销售额已达567亿美元，2015-2025年CAGR约44%，十年完成从新兴疗法到肿瘤一线治疗基石的跃迁。随着PD-(L)1单抗的临床应用日趋广泛，行业核心矛盾将逐渐从早期的“有效性验证”转向“解决原发/继发耐药性、突破冷肿瘤难题、延长后线患者生存获益”三大命题。PD-1经治后耐药有望成为高需求、最具性价比的“蓝海适应症”之一。1）存量患者基数庞大且持续增长：80%患者无法受益于PD-(L)1单药治疗，而接受一线IO治疗的患者最终都会出现疾病进展。2）耐药机制复杂，后线治疗方法尚不明确：免疫经治后再挑战治疗效率显著下降，ORR不到20%。 后PD-1时代药物新策略：新联合治疗、新技术、新靶点。当患者在化疗联合免疫治疗中出现疾病进展后，标准二线方案是回归化疗，如多西他赛联合或不联合抗血管生成药物。回归单独化疗虽然有效，但效果有限，且毒性不容忽视。全球范围内仍长期缺乏高级别、大样本、针对性的循证医学证据，PD-1经治耐药后市场痛点仍未解决。后PD-1时代，创新药厂商重点布局三大研发策略：新联合治疗、新技术、新靶点。其中，联合治疗PD-(L)1+化疗/CTLA-4/LAG3/TIGIT/VEGF等代表对肿瘤微环境的改善，双抗代表PD(L)1 2.0对PD-1单抗的升级，ADC代表对化疗的精准替代。目前康方生物AK104联合普络西单抗（VEGFR2单抗），取得了目前IO经治肺癌已披露研究数据中最长的OS，mOS=16.7mo。 2026年将是“从概念验证走向估值兑现”的关键年份，催化高度密集。2026年行业投资主线将围绕三类资产展开：具有FIC/BIC潜力的细胞因子融合蛋白和新检查点平台、已进入注册/商业化兑现阶段的PD(L)1双/多抗龙头，以及在IO经治后线显示明确疗效拐点的ADC。1）康方生物：依沃西单抗HARMONimOS尚未成熟，基于III期HARMONi研究在二线EGFR突变非小细胞肺癌中的积极结果，Summit已于2026年1月12日宣布正式向FDA递交Ivonescimab联合化疗的生物制品许可申请，最晚在11月14日获得PDUFA回复。卡度尼利部分数据已在2026 ELCC公布，后续有望披露完整数据。2）基石药业：CS2009关于经治耐药后线治疗的I期临床数据已在2026ASCO（5.29~6.2）披露部分内容，有望在2026ESMO（10.23~10.27）继续读出。3）信达生物：IBI363和IBI343的IO经治I期数据均在2026ASCO大会读出。4）科伦博泰生物：Sac-TMT的III期TroFuse-005在2026年ASCO大会读出完整数据。另外普米斯PM8002联合HER3 ADC2L治疗实体肿瘤I/II期数据，辉瑞ITG86 ADCIII期数据等有望在2026年读出。 建议关注：康方生物、科伦博泰生物、三生制药、信达生物、基石药业等。 风险提示：研发进展不及预期风险，竞争格局恶化风险，市场推广不及预期风险，政策风险。 全球及中国癌症疾病负担 根据GLOBOCAN数据，2022年全球癌症新增病例1996万例，前三大新发癌种分别为肺癌（12%）、乳腺癌（12%）和结直肠癌（10%）。 根据中国国家癌症中心数据，2022年中国癌症新增病例482万例，其中肺癌新增病例约106万（占比约22%）；中国癌症死亡病例257万例，肺癌死亡病例约73万例（占比约28%）。 癌症治疗的五大支柱 分子靶向治疗 化疗 免疫治疗 手术 放疗 原理：通过激活免疫细胞或解除免疫抑制，恢复机体抗肿瘤免疫应答，利用自身免疫系统杀伤肿瘤。具有拖尾效应，如PD-(L)1单抗适用场合：癌种广泛，高突变负荷肿瘤、MSI-H/dMMR型癌症等局限性：起效慢（2~3个月）、个体差异性、激活自免反应 原理：通过服用或注射细胞毒性药物（如铂类、紫杉醇等），干扰肿瘤细胞增殖适用场合：全身系统性治疗，癌种广泛、适用于没有明确靶点、不耐用免疫单药的患者等。局限性：对快速增殖的正常组织也有抑制作用(骨髓抑制、胃肠道反应和脱发）、毒副作用较多、耐药性 原理：针对癌细胞特有的靶点（如基因突变、异常蛋白），用小分子药物或抗体精准抑制，如奥希替尼（EGFR+）适用场合：有明确可药靶点的患者局限性：需基因检测出明确靶点，且有对应药物、易耐药、费用高 原理：通过外科手术直接切除肿瘤和周围可能被侵犯的组织 原理：利用电离辐射损伤肿瘤细胞DNA，诱导细胞凋亡。适用场合：局部病灶控 制需求强、术前/术后辅助。局限性：广泛转移/弥散性肿瘤、部分对射线不敏感的肿瘤（黑色素瘤、肾透明细胞癌） 适用场合：早期、局部性肿瘤的首选治疗方法，能快速减轻肿瘤负荷 局限性：广泛转移/弥散性肿瘤，有手术风险和并发症 PD-(L)1单抗是最常用的免疫治疗药物 免疫治疗原理：通过激活免疫细胞或解除免疫抑制，恢复机体抗肿瘤免疫应答，利用患者自身免疫系统杀伤肿瘤。免疫治疗主要包括过继免疫细胞疗法、肿瘤疫苗、非特异性免疫激活剂及免疫检查点抑制剂四大类，其中以肿瘤免疫检查点抑制剂的临床研究最为成熟和充分，包括CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂等。 抗肿瘤免疫反应的基本过程包括：抗原呈递细胞（APC）或肿瘤细胞将肿瘤抗原呈递给T细胞→肿瘤特异性T细胞被激活，多种共刺激（co-stimulatory）和抑制性（inhibitory）分子参与其中。近年来，越来越多的检查点和免疫通路被研究出来，具有成为治疗新靶点的潜力。PD-1靶点普遍存在于活化的T细胞、B细胞、单核细胞及其他免疫细胞的跨膜蛋白。它能和配体PD-L1或者PD-L2结合，负向的调节人体免疫反应。PD-1免疫治疗在肺和支气管癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤表现更优异的客观反映率，ORR大于30%。 PD-(L)1单抗：商业化最成功的ICI，2025年销售额超550亿美金 •PD-(L)1单抗空间广阔，K药占据约60%市场份额：2025年全球主流PD-(L)1单抗累计实现销售额567亿美元，同比提升11%。其中，默沙东自主研发的可瑞达（帕博利珠单抗，K药）全球销售额达316亿美元（+7%），单品市占率约56%，持续巩固其在PD-(L)1赛道中的绝对领先优势。凭借广泛适应症布局、扎实循证基础及市场规模扩张，K药蝉联多年全球十大畅销药榜首，龙头地位进一步夯实。 帕博利珠单抗一线治疗适应症不断扩大 •PD-(L)1单抗空间广阔，一线治疗适应症不断扩大。PD-(L)1在多个癌种中均表现了优异的治疗疗效和安全性，广泛的适应症是促进PD-1成为超级重磅品种的重要因素，适应症最多的帕博利珠单抗已经获批上市151个适应症（美国52个，中国22个），囊括了全球高发的肿瘤类型，包括黑色素瘤、NSCLC、头颈部鳞癌、宫颈癌等。 PD-(L)1的庞大市场将逐渐向经治后耐药治疗迁移 从地区看，PD-(L)1市场集中在7个发达国家。全球PD-(L)1单抗市场保持高速增长，2021年前7大市场（美国、欧盟4国+英国、日本）累计占比约79%，中国仅占1%。从癌症类型看，NSCLC是全球PD-(L)1单抗销售额占比最大的适应症，占比约40%。随着PD-(L)1单抗的临床应用日趋广泛，经治后耐药方面的问题逐渐凸显：约80%的患者对PD-(L)1无效，对PD-(L)1有效的患者有60%以上会发生经治后耐药，且耐药机制多样复杂，PD-(L)1庞大的市场规模有望向经治后耐药市场迁移。 PD-(L)1经治后耐药有望成为高需求、最具性价比的“蓝海适应症”之一。1）存量患者基数庞大且持续增长：80%患者无法受益于PD-(L)1单药治疗，而接受一线IO治疗的患者最终都会出现疾病进展。2）耐药机制复杂，后线治疗方法尚不明确：免疫经治后再用药的ORR低于20%，二线多西他赛的ORR仅约13%，mOS不到12个月。 PD-(L)1单药治疗mORR≈20%，约80%患者无法受益 PD-(L)1作为商业化最成功的免疫ICI，是否能让大部分患者受益？ 在一项涵盖16400名患者、91项临床试验的系统性Meta分析中，全面比较了PD-1/PD-L1抑制剂在多种癌症类型及治疗方案中的患者疗效，整体来看，PD-(L)1单抗单药治疗的中位数客观缓解率（mORR）不到20%，mTTR=2.1个月，mDOR=10.7个月，剩余80%患者仍无法受益于PD-(L)1治疗。 PD-(L)1联用化疗能进一步提高治疗效率，ORR提升至47%。PD-(L)1单药和联用化疗（I+C）、其他免疫治疗（I+O）的中位数客观缓解率mORR分别为18%、47%和12%。一方面，化疗可以杀死肿瘤细胞，并释放新抗原；另一方面化疗可能会杀灭具有免疫抑制功能的细胞，通过改善肿瘤的免疫微环境，将“冷肿瘤”转变成“热肿瘤”，进而提高肿瘤的PD-L1表达率，提高免疫治疗效果。因此PD-(L)1联用化疗也是多种癌症指南的一级推荐治疗方式。 PD-(L)1无效化的幕后黑手：PD-1耐药 免疫治疗同时涵盖了肿瘤细胞、免疫细胞与肿瘤微环境之间的持续相互作用，具有连续、动态变化的特征。免疫治疗的耐药情况在临床上也有不同的体现，主要可分为以下两大类：原发性耐药（Primaryresistance，左图AB）：免疫细胞在初次接触药物时无法产生抗肿瘤反应，临床表现为初始治疗无效（如左图下A、 B）。 获得性耐药（Secondaryresistance，左图CD）：1）患者经治PD-(L)1抑制剂药物；2）治疗达到客观缓解；3）在末次免疫治疗后6个月内出现病情进展，或6个月以外行免疫治疗“再挑战”后病情进展。临床表现为初始治疗有效但后续治疗进展（如左图下C、D） 真实世界比较：原发性耐药vs获得性耐药 在一项针对MSK癌症中心共计1201例接受PD-(L)1阻断治疗的NSCLC患者研究显示，有约80%的患者出现疾病进展，243名（20%）的患者初始治疗有效，但在5年内61%出现获得性耐药。初始缓解时间越长，发生AR的风险越低。52%在1年内出现，39%在1-2年间出现，11%在2年后出现。与原发性耐药相比，获得性耐药患者基线PD-L1高表达比例更高（55%vs28%），mPFS显著更长（18.9个月vs4.4个月），获得性耐药后仍存 在部分持续抗肿瘤免疫反应。 原发性耐药：PD-L1+是免疫反应的潜在必要条件之一 从临床反应看，初始免疫应答与PD-(L)1阳性相 关。有研究显示，活检样本免 疫组化分析显示PD-L1表达阳性的患者 有36%具有客观反应（9/25），而PD-L1表达阴性均未出现客观缓解（0/17）。 从不同癌种类型看，ORR和PD-L1阳性率呈正相关。不同肿瘤类型对PD-(L)1靶向治疗的反应率与PD-L1的免疫组化表达相关，PD-(L)1阳性率较高的黑色素瘤、RCC、NSCLC、头颈癌、胃癌、胸腺癌（瘤）、B细胞淋巴瘤等表现更优异的ORR数据。 原发性耐药：肿瘤微环境（TME）也是引起耐药的关键因素 根据免疫细胞（主要是CD8+T细胞）在肿瘤组织中的的空间分布和数量，肿瘤可以被分为三种免疫表型： 免疫炎症型：肿瘤中激活的免疫细胞丰度较高（如CD8+T细胞等），存在于癌旁或瘤内的三级淋巴结结构（TLS），为肿瘤浸润性淋巴细胞提供额外的刺激信号，促进其功能和增殖直接浸润肿瘤实质并发动攻击；免疫排除型：T细胞浸润局限于肿瘤间质，无法穿透肿瘤组织并与肿瘤细胞直接接触；免疫沙漠型：肿瘤内部、间质均缺乏T细胞浸润。免疫沙漠型和免疫排除型肿瘤