细胞和基因疗法：通过研究和回顾性索赔分析告知不确定性

细胞和基因治疗：利用研究和回顾性索赔分析揭示不确定性 导航细胞和基因治疗（CGT）的复杂性 杰西卡·内伯，FSA，MAAA 准确估计CGT成本敞口需要一个整合临床研究 、市场监测和理赔分析的多角度方法。 过去两年中，FDA已批准了许多基因疗法，但自2022年中以来批准的10种基因疗法中，只有一种（Elevidys）具有显著需求。2 此外，在未来三年的展望中，还有近60种单次给药CGT被MillimanDNA 基因与细胞治疗预测所监控，表明批准数量仍在继续增加。3 引言 单次给药细胞和基因疗法（CGT）的出现有可能改变现代医学的格局。然而，这些疗法伴随着巨大的成本和其他不确定性，使医疗支付方和计划发起人的风险评估和预测变得复杂。本白皮书旨在： 图1：截至2024年9月的FDA批准单剂量CGTS 12 10 8 CGTs批准数量和按年指示扩展 □探索推动CGT使用和成本不可预测性的因素，并概述一种估计CGT案例和成本敞口的实际方法6 □展示与CGTs商业索赔分析相关的情景成本发现4 单剂量CGT现状 CGT领域的格局正在迅速演变。截至2024年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了21种单次给药CGT，代表了33项初➓批准或适应症扩展。这包括21项细胞治疗批准或适应症扩展和12项基因治疗批准或适应症扩展。1 2 0 20172018201920202021202220232024 细胞治疗基因治疗 注意：图中的批准数量包括原➓批准和适应症扩展。 来源：MillimanDNA基因与细胞疗法预测；v3.3.0，2024年9月发布。基因疗法包括基因疗法和基因编辑技术，细胞疗法包括CAR-T和一种组织疗法。 1.MillimanDNA基因与细胞治疗预测；v3.3.0，2024年9月发布。2.基于对公开报告、制造商新闻稿、投资者报告以及美国证券交易委员会（SEC）提交的财务文件的回顾。 3.米利曼基因与细胞疗法预测,v3.3.0,同前引 驱动CGT使用和成本不可预测性的关键因素 罕见病 目前cgt靶向的已获批条件针对的是罕见或超罕见疾病和癌症，导致病例很可能零星发生，而非趋于平均，即使是最大的支付方也是如此。低患病率使在人群中识别符合条件的患者的过程复杂化。例如，在超罕见疾病的情况下，患病率可能低到传统的统计方法在预测符合条件的患者数量时变得不太有效。因此，对于这些疾病，应采用更细致的数据收集和分析方法，利用多个数据来源来构建患者群体的全面图景。 最后，即使对于那些在临床上符合治疗条件的人来说，也有许多因素可能会影响CGT的采用情况，例如到具备资质的治疗中心的距离、其他治疗选择的可及性、支付者的覆盖范围和预先授权标准，以及患者或提供者的互动动态。这些因素将进一步减少最终能够获得并接受治疗的患者数量。 单次给药治疗特性 CGT的单一给药特性，即患者只能接受一次治疗，给预测增加了另一层复杂性。例如，在使用AAV载体递送的基因治疗中，接受治疗的患者可 能会对AAV载体产生中和抗体，导致相同疗法在第二次施用时失效。8这些中和抗体也可以扩展到其他AAV血清型，这意味着接受一种疗法的患 者可能产生中和抗体，从而使其他基于AAV的疗法失效，即使这些疗法使用不同的AAV血清型。 CGTs很可能在接下来的几年里可用于治疗更大的患者群体。目前有一些CGT正在进行临床试验，用于治疗高患病率疾病，包括难治性心绞痛 。4与缺血性卒中。5 临床适应症标准 基因治疗的临床适用性不仅取决于特定诊断的存在，还取决于一系列其他因素，包括年龄、疾病严重程度、特定基因标记或对多种其他疗法的失败。通常，许多这些临床标准在索赔数据中是不可观察的，这使得在覆盖范围内的会员中识别具体符合条件的患者更加困难。具体临床标准以及符合这些标准的估计人群比例，对于缩小潜在符合条件的患者数量非常重要，从而增加了预测过程的复杂性。 与典型的传统药物不同，传统药物通常有➓终如一的核心成员在一段时间内持续接受治疗，而CGT（ConditionalGeneralizedTransition）的单次事件性质，结合其治疗病症的低患病率，意味着历史索赔经验可能不能预示未来经验。此外，单次使用的CGT可能对预算有重大影响，特别是对于较小的支付者或计划发起人，因为治疗的全部成本通常在治疗实施时一次性承担，尽管临床效益可以在治疗后持续数年。 此外，治疗的自身特性可能导致一部分原本符合条件的患者被排除在可治疗人群之外。例如，用于治疗A型血友病的基因疗法Roctavian，要求患者在治疗前接受中和抗体测试。6据一项已发表的研究，在美国，27%的A型血友病患者可能对腺相关病毒5（AAV5）产生耐药性，因此他们不符合接受该疗法。7 治疗期间的费用 CGTs可以体内或体外给药，具体取决于产品的特性。体内给药是指通过静脉输注将细胞或遗传物质直接输送给患者。体外给药是指提取患者细胞或遗传物质（例如，血液透析、白细胞透析），在制造过程中对这些基因或细胞进行基因改造以产生治疗因子，然后将其移植回患者体内 。9一般而言，对于体内治疗，大部分成本敞口与治疗本身的成本相 关，而不是给药过程。对于体外治疗，包括 4.ClinicalTrials.gov(2022年7月19日).Ad5FGF-4用于治疗心肌缺血引起的难治性心绞痛(AFFIRM):参与标准。检索自2024年10月24日https://clinicaltrials.gov/study/NCT02928094?intr=GENERx&rank=1#participation-criteria.5.临床试验.gov(2022年2月9日).用于中风治疗和加速康复的研究MultiStem®管理(MASTERS-2):参与标准.于2024年10月24日检索自https://clinicaltrials.gov/study/NCT03545607?intr=MultiStem&rank=9#participation-criteria.6.罗克塔维安包装说明书。见https://www.fda.gov/media/169937/download. 7.克拉莫斯,R.等人(2022年4月19日).血友病A患者对AAV5和其他AAV血清型固有免疫力的全球血清流行率.人类基因治疗.2024年10月24日获取自https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9063149/.8.艾尔利,J.等人.(2023年6月 ).逃避和克服AAV中和在基因治疗中的应用.生物技术趋势.于2024年10月24日获取,从https://www.cell.com/trends/biotechnology/fulltext/S0167-7799(22)00303-19.科德尔，B. （2024年9月）。细胞和基因治疗的合格病例预测及相关成本复杂性。Milliman报告。2024年10月24日获取，来源https://www.milliman.com/-/media/milliman/pdfs/2024-articles/9-18-24_complexities-forecasting-eligible-cases-costs-cell-gene-therapy.ashx. 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和某些基因疗法，患者治疗准备、治疗实施及治疗后的患者监测的成本可能占总体成本暴露的大部分。这个过程可能包括提取必要细胞的单采、住院时间延长以及其他程序成本。如果出现并发症，可能会有额外的增量成本。 犹豫（例如对CGT治疗缺乏兴趣或持观望态度）。对于无法旅行或因社会经济障碍无法离家较长时间（为接受治疗做准备所需时间较长）的患者，少数治疗中心可能会让他们面临特别的困难。最后，一些较小的支付方和自保险雇主选择限制或排除对部分或所有CGT的覆盖范围，从而降低了一些患者的获取途径。 估算CGT案例和成本风险的方案 估计CGT成本敞口应采用多方面方法，整合临床试验数据、FDA批准标签、已发表文献、市场监测和回顾性索赔分析。综合方法使能够在所有使用CGT治疗的条件中，以一致框架解决CGT使用和成本估计。 4.估算护理episodes的成本与CGT治疗相关的总成本可能难以预测 ，受制备患者接受治疗的过程、不良事件以及治疗成本供应商加价的因素影响。使用历史数据或关于真实世界成本经验已发布的信息是理解该治疗周期的成本的最佳资源。 以下步骤有助于预测在预测时间段内参保人群中的CGT病例数量及相关费用： 1.研究处理的状况使用同行评审的期刊出版物和流行病学研究，针对每个感兴趣的病症，研究其患病率、发病率、人口统计学特征、治疗方案和其他病症特异性特征。这些信息用于更好地理解该病症、疾病负担、患者群体和未被满足的需求。对于某些病症，理赔数据可用于确定在承保人群中当前已确诊人数。 鉴于与这些疗法相关的病例数量较少，单个付款方可能没有足够的事故理赔历史来使用其历史数据来评估按病症划分的成本差异 。因此，我们分析了Milliman的专有商业理赔数据库，以分析与CGT（复杂基因治疗）相关的按病症划分的成本，作为更好地理解这些治疗的成本差异的资源。这项理赔分析的结果将在下一节中呈现。 商业索赔分析中CGT的时序成本 2.针对已批准标签或临床试验标准进行改进应进行研究，以从关键临床试验或FDA批准的标签中确定纳入/排除标准，以及捕捉任何表明可能对治疗产生中和抗体的部分人群的信息。这些特征将使流行或诊断人群缩小到潜在符合条件的群体。 数据和methodology 使用milliman专有的综合健康费用指南源数据库（chsd），我们评估了2017年至2023年商业业务中市场内单次给药的基因和细胞治疗。milliman的chsd是一个纵向管理索赔数据库，每年在商业业务中约有6000万条记录。 3.通知需求曲线需求曲线决定了在预测期内预计接受治疗的有资格患者的数量。由于市场上CGT数量有限以及每种疗法相关的独特动态，该指标难以估算。需求曲线可以基于既往理赔数据、市场监测、制造商的新闻发布会或盈利报告和其他资源进行了解。特定疗法的预期需求将受到医疗保健系统所有利益相关者的各种因素的影响，包括生产能力、合格治疗中心的可用性、提供者的处方模式以及患者 我们研究了与每个CGT治疗相关的账单指南和其他编码信息。使用程序代码的汇总列表创建了一个算法，用于在所有数据年中对CHSD应用。已治疗成员通过医疗共同程序编码系统（HCPCS）或国际疾病分类（ICD）程序代码进行识别。 对于细胞疗法，间歇性/其他费用定义为治疗前后60天，加上当日费用，减去该疗法的标价。这个时间范围是经过选择，因为它通常包括研究中细胞疗法的前治疗和后治疗程序、监测以及与治疗相关的潜在不良事件 。 有可能某些费用可能包含在治疗周期内，而与细胞治疗无关，或者反过来，某些与治疗相关✁费用可能落在定义✁治疗周期之外。对于基因疗法，治疗周期内/其他费用定义为治疗当天费用减去治疗药品✁标价。 基因治疗：佐尔甘萨和卢克苏尔纳都是体内疗法，并在门诊环境下施用 。在此分析中，“其他费用”被定义为允许费用减去治疗费用清单价格。虽 然佐尔甘萨在分析✁CGT中具有最高✁清单价格（截至2024年9月为230万美元），但我们观察到对于商业患者，佐尔甘萨✁其他当天费用平均仅为600美元。卢克苏尔纳也是一种体内疗法，通常通过门诊手术于两天内施用（每天为一只眼睛）。因此，卢克苏尔纳具有更高✁当天施用费用，总共两天施用✁允许费用平均为29100美元。 所列出✁成本是允许✁成本，而非实际账单金额；未应用趋势因素 。这些成本未反映基于结果✁合同相关✁制造商返利或退款。 少数成员被排除在外，包括同时拥有ICD-10手术代码和HCPCS代码✁成员，以及跨越多个日期拥有相关手术代码✁成员。为确保有合理✁把握 ，所分析✁理赔包含了CGT（例如：非通过临床试验支付）✁成本，我们还排除了那些拥有