2024第4季度全球潜力靶点及FIC产品调研报告

第一章潜力靶点及FIC品种概览 1.12023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾1.2 2024年前3季度潜力靶点FIC品种回顾1.3 2024年第4季度潜力靶点FIC品种介绍 第二章潜力单靶点及FIC品种特点 ⽬录 2.1LTCC调节剂2.5 PKMYT1抑制剂2.2M2R变构调节剂2.6 TAK1抑制剂2.3S2R调节剂2.7 NLRP3抑制剂2.4 BRD4 BD2抑制剂2.8口服KRASG12D抑制剂 第三章潜力双靶点及FIC品种特点 3.1FXR-LIFR双靶点调节剂3.2ROCK-HDAC双靶点抑制剂 前言 靶点，是创新药研究领域持续关注的重点内容之一，好的靶点，有机会带来全球近千亿美元的药物市场份额。当前，随着全球新药研发技术的快速推进，越来越多的早期靶点，正在被逐一攻破。确认并抢占潜力靶点，已经是众多生物制药技术公司的日常工作内容之一。 FIC（first-in-class），是创新药研究领域的标志性产品产出方向，也是每个药物研发工作者希望做出的成绩。当然，FIC品种的建立与推出，是一项巨大的长期工程，全程耗时耗力且风险极高。但不可否认的是，对于药物研发工作来说，FIC品种的发现与开发，极具魅力。 ➣本报告在《2024上半年全球潜力靶点及FIC产品研究报告》、《2024年第3季度全球潜力靶点及FIC产品研究报告》的基础上，更新2024年第4季度进展，持续呈现当下FIC品种的开发节奏及技术特征，争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路与帮助。 第⼀章 潜力靶点及FIC品种概览 本部分整体概览2023年度、2024年前3季度及2024年第4季度总况。 免费查全球海量新药数据微信扫一扫 1.1 2023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 ➣2024年1月，美国FDA发布了2023年批准上市的新药报告《New Drug Therapy Approvals2023》。 ➣报告中介绍，在过去的一年中CDER批准了55种新药，包含新药申请（NDA）下的新分子实体和生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。 这些品种具体为：Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。 ➣其中，共计20款（36%）为first-in-class药物，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。 1.2 2024年前3季度潜力靶点FIC品种介绍 ➣FDA批准上市的药物，一直以来都是制药行业的重要风向标，其FIC品种占比整体较高，是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行业对创新药要求的不断提高，FIC潜力品种的关注度逐渐提前，即那些刚刚进入到临床I期乃至候选药物开发阶段的潜力品种，也备受关注。 ➣《JournalofMedicinalChemistry》是制药行业创新研究者关注度极高的期刊。通过统计自2024年以来（2024.01-2024.09）期刊提及的FIC品种，共收集到具潜力的FIC单靶点品种8个，分别为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂、GluK5激动剂、CYP51抑制剂、GPR55拮抗剂；具潜力的FIC双靶点品种10个，分别为EZH2/HSP90双靶点抑制剂、GPX4/CDK双靶点抑制剂、Polθ/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-L1/CD73双靶点抑制剂、PD-L1/PARP7双靶点抑制剂、Hsp110/sGC双靶点抑制剂、EZH2/LSD1双靶点抑制剂、DNMT1/HDAC双靶点抑制剂。 ➣详情见往期报告《2024上半年全球潜力靶点及FIC产品研究报告》、《2024年第3季度全球潜力靶点及FIC产品研究报告》。 信息源：《Journal of Medicinal Chemistry》（2024.01-2024.09）；https://pubs.acs.org/loi/jmcmar 1.3 2024年第4季度潜力靶点FIC品种介绍 ➣在已总结2024年前3季度全球在研的潜力靶点及相应的FIC品种信息的基础上，更新Q4。 ➣共收集到相对具潜力的FIC单靶点品种8个，分别为LTCC调节剂、M2R变构调节剂、S2R调节剂、BRD4BD2抑制剂、PKMYT1抑制剂、TAK1抑制剂、NLRP3抑制剂和口服KRASG12D抑制剂。 ➣具潜力的FIC双靶点品种2个，分别为FXR-LIFR双靶点调节剂、ROCK-HDAC双靶点抑制剂。 ➣下面，将基于上述单靶点、双靶点技术背景，重点介绍产品特征，并进一步对其产品相关的专利保护现状进行信息整合，以尽可能的体现靶点及品种的研发/开发潜力。 第⼆章 潜力单靶点及FIC品种特点 2024年第4季度，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为LTCC调节剂、M2R变构调节剂、S2R调节剂、B R D4 B D2抑 制 剂、PKMYT1抑 制 剂、TAK1抑 制 剂、NLRP3抑制剂和口服KRASG12D抑制剂。 免费查全球海量新药数据微信扫一扫 2.1LTCC作用机制 ➣细胞外钙离子浓度较细胞内高10万倍，但由于脂质细胞膜形成屏障，不能自由进入胞内；镶嵌在膜上的特殊蛋白质，形成贯穿膜内外的水相孔道，开放时允许离子顺电化学梯度快速通过，这就是钙离子通道。 ➣电压依赖性钙通道(Voltage Operated Calcium Channels,VOCC)就是这种调控Ca2+内流的离子通道，对膜电位变化敏感，随膜电位变化而开放，使Ca2+以每秒1×109离子的速度进入，对外钙内流起主要作用。现知VOCC分6型，分别为L、P、Q、N、R、T型。 ➣L-型钙通道分布在心血管及神经元，它参与心脏起搏、肌肉和内分泌的兴奋-收缩/刺激-分泌偶联及细胞生长的调控过程。另，钙通道阻滞剂自问世以来，其疗效在临床上已得到肯定。 2.1 LTCC调节剂 ➣2024年10月，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《Novel Far-Red Fluorescent 1,4-DihydropyridinesforL-TypeCalciumChannelImaging》的文章。 ➣L型钙离子通道（LTCC）的上调与一系列心血管和神经系统疾病有关。 ➣该研究报道了一个具FIC特征的远红外小分子荧光配体文库，可靶向LTCC。所有荧光配体在全细胞膜片钳和活细胞Ca2+成像中进行评估，其中发现化合物FluoDiPine 6是活细胞荧光成像的最佳候选品种。低浓度的FluoDiPine 6（50 nM）以及快速标记方案（5 min），已成功应用于固定细胞和活细胞，具备良好的特异性和成像效果。 ➣FluoDiPine6，作为第一个靶向LTCC的远红外荧光配体，还提供了免疫方法和荧光蛋白标记的替代方法。另，基于远红外条件，FluoDiPine6可以很容易地应用于多种实验，没有物种和细胞类型的限制，可为病理背景下提供有价值的支持。 2.1LTCC相关专利申请特点 ➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“LTCC”，共获得1501组申请（2051条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、中国、欧洲专利局、澳大利亚、日本等。 ➣申请（专利权）人，美国地区依次为TheTrusteesofColumbiaUniversityinTheCityofNewYork、MedtronicPlc、MemorialSloanKetteringCancer Center等；中国地区依次为大科有限公司、清华大学、上海爱萨尔生物科技有限公司、南京大学等。 ➣另，在远红外小分子荧光配体文库方向，LTCC相关专利暂无重点专利公开。 2.2M2R作用机制 ➣毒蕈碱受体，是定位在膜上的受体；人体几乎全部种类的组织中表达的五种亚型G蛋白偶联受体，为M1-M5。 ➣M2型（M2R）主要在心脏中表达。在细胞水平，乙酰胆碱激动的M2R刺激造成腺苷酸环化酶的抑制和内向整流钾通道的活化。由此可增加钾传导性，并导致肌肉细胞的超极化。因此，细胞变得难以去极化，心率下降。 ➣M2R是心脏功能副交感介导的主要介质，其通过迷走神经控制。右迷走神经经由窦房结降低心率；左迷走神经主要经由房室结增加房室传导时间。总体而言，相比于交感神经，迷走神经对静止心率的影响是占优势的。M2R刺激的效应也因此与β-肾上腺素能刺激的效应相反。 2.2M2R变构调节剂 ➣2024年11月，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《Discovery of BAY 2413555,First Selective Positive AllostericModulatoroftheM2ReceptortoRestoreCardiacAutonomicBalance》的文章。 ➣自主神经失衡，即交感神经过度激活和副交感神经戒断，是心力衰竭疾病进展的重要驱动因素。目前，基于交感/副交感神经的药物开发，仍存在较大的临床需求。 ➣M2毒蕈碱乙酰胆碱受体（M2R），是主要的突触后肌细胞受体，可调节心率、电传导和收缩强度。 ➣该研究报道了基于高温热成像技术发现的一类新型1,8-萘啶-4（1H）-1羧酸胺作为M2R的正性变构调节剂（PAMs），在效价、渗透、代谢稳定性、溶解度方面等进行了广泛的优化，最终发现了具备FIC特点的临床候选药物BAY2413555。 ➣I期临床试验研究中，BAY2413555可实现口服给药、每日一次，且对血压 无 显 著 影 响 ； 其 在 作 用 机 制 上 很 大 程 度 保 留 了 自 主 调 节 能 力，因 此BAY2413555可能会成为该领域重要的临床药物。 信息源：JMC（2024）. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01590 2.2M2R相关专利申请特点 ➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“M2 muscarinic acetylcholine”，共获得983115组申请（1349383条专利申请）；进一步对上述专利进行分析，范围缩小至“组合物、衍生物、化合物”，相关靶点关联mAChRs，关键词过滤“m2、Positive allosteric”，收敛专利数量为264组申请；受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、澳大利亚、加拿大等。 ➣申请（专利权）人，美国地区依次为Merck&Co.,Inc.、VanderbiltUniversity、BristolMyersSquibbCo等。 2.2M2R相关专利举例 ➣以专利CN107949562B为例，专利权人为拜耳制药股份公司，发明名称为“毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂”。 ➣摘要为“本申请涉及毒蕈碱性M2受体的正性变构调节剂，特别是新型的7-取代的1-芳基-萘啶-3-甲酰胺类化合物，其制备方法，其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于生产用于治疗和/或预防疾病、特别是用于治疗和/或预防心血管病症和/或肾脏病症的药物的用途”；授权文本权利要求共计29项，并对部分重点化合物进行了重点保护。 2.3S2R作用机制 ➣1976年，研究提出Sigma受体概念，认为是阿片类受体家族亚型之一；1982年，研究证明Sigma受体区别于阿片类受体家族的其他亚型。➣Sigma受体，包括Sigma-1受体和Sigma-2受体两种亚型。 ➣大量体外药理研究证据表明，Sigma-2受体可能是一个对于多种疾病发生发展非常重要的潜在治疗靶点，如肿瘤和阿尔兹海默。