2025第1季度全球潜力靶点及FIC产品调研报告

第一章潜力靶点及FIC品种概览回顾1.12024年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 第二章潜力单靶点及FIC品种特点 2.1PRMT5抑制剂2.5 ENPP1抑制剂2.2HPK1抑制剂2.6 BMX抑制剂2.3GPR119激动剂2.7 CDK9抑制2.4LTC4S抑制剂2.8 hCES2A共价抑制剂 目录 第三章潜力双靶点及FIC品种特点 3.1CDK12-CDK13双靶点抑制剂3.2LSD1-EGFRL858R/T790M双靶点抑制剂3.3PDL1-HDAC6双靶点抑制剂 第一章 潜力靶点及FIC品种概览 本部分整体概览2024年度总况。 免费查全球海量新药数据微信扫一扫 1.1 2024年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 ➢2025年1月，美国FDA发布了2024年批准上市的新药报告《New Drug TherapyApprovals 2024》。 ➢报告中介绍，在过去的一年中CDER批准了50种新药，包含新药申请（NDA）下的新分子实体和生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。 这些品种具体为：Anktiva,Aqneursa,Bizengri,Cobenfy,Crenessity,Duvyzat,Hympavzi,Imdelltra,Iqirvo,Lumisight,Miplyffa,Nemluvio,Niktimvo,Revuforj,Rezdiffra,Rytelo,Tryngolza,Tryvio,Voydeya,Vyloy,Winrevair,Xolremdi,Zelsuvmi,Ziihera。 ➢其中，共计24款（48%）为first-in-class药物，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。 第二章 潜力单靶点及FIC品种特点 2025年第1季度，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为PRMT5抑制剂、HPK1抑制剂、GPR119激动剂、LTC4S抑制剂、ENPP1抑制剂、BMX抑制剂、CDK9抑制剂和hCES2A共价抑制剂。 免费查全球海量新药数据微信扫一扫 2.1 PRMT5作用机制 ➢PRMT5（Protein Arginine Methyltransferase 5，蛋白质精氨酸甲基转移酶5）是一种重要的表观遗传修饰酶，广泛参与基因转录调控、细胞周期调控、干细胞分化等多种生物学过程 ➢MTAP基因与肿瘤抑制基因CDKN2A相邻，MTAP基因是癌症中最常见的缺失基因之一，大约占人类癌症总数的10-15%。➢MTAP基因的缺失导致MTAP蛋白底物甲基硫代腺苷（MTA）的积累。MTA与S-腺苷-L-蛋氨酸（SAM）竞争性结合PRMT5，相对于PRMT5•SAM复合物，PRMT5•MTA复合物的选择性抑制可导致MTAP缺失癌细胞的选择性杀伤。➢相比第一代PRMT5抑制剂，新一代抑制剂（PRMT5•MTA抑制剂）在机制上进行了优化，能够区分PRMT5-MTA复合物与游离PRMT5，从而降低毒性并拓宽治疗窗口，如TNG908、TNG462、MRTX1719和AMG193等。 信息源：Cell Reports 15, 574–587, April 19, 2016，J. Med. Chem. 2024.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01998 2.1 PRMT5抑制剂 ➢2025年1月，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitors:MechanismSwitching Through Structure-BasedDesign》的文章。 从柔性连接链优化成刚性连接链以及化合物51的晶体结构 ➢在这 篇JMC中，Cottrell等人 报道 基于GSK3203591（MTAP无选择性的PRMT5抑制剂GSK3326595类似物）结构进行结构优化得到MTAP选择性PRMT5抑制剂。 ➢这些化合物旨在通过修饰SAM协同PRMT5抑制剂来实现这一特征，使它们能够填充SAM辅因子结合口袋的部分，该部分通常容 纳SAM的蛋氨酸侧链，并且在MTA结合时为空。通过将抑制剂生长到这个口袋中并与Arg368实现氢键，提高了对PRMT5•MTA的效力，并且与SAM的竞争导致了选择性的转换。 信息源：J. Med. Chem. 2024.doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01998 2.1 PRMT5抑制剂 从TNG908优化至TNG0462 ➢2025年2月，《Journal of Medicinal Chemistry》期 刊 发 表 题 为《Discovery of TNG462:A Highly Potent and Selective MTACooperativePRMT5 Inhibitor to Target Cancers withMTAPDeletion》的文章。 芳香环和噻唑环上取代基的SAR ➢继1月 份 报 道 的PRMT5-MTA抑 制 剂 之 后，Cottrell等 人 又 报 道 了TNG462的发现，与TNG908相比，TNG462是一种更有效和选择性更强的MTA合作PRMT5抑制剂，具有改进的DMPK特性，对MTAP缺失的癌症具有选择性，目前处于I/II期临床试验中（NCT05732831）。 ➢TNG462在临床前物种中具有中等清除率和生物利用度以及高分布容积，导致预测的人类半衰期>24小时，支持QD给药并提供Cmax/Ctrough比值能够覆盖GI90。 TNG0462的细胞活性和小鼠体内活性 ➢TNG462在一组细胞来源和患者来源的异种移植模型中均具有很强的疗效，包括代表胰腺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤和膀胱癌的模型，这些模型均具有较高的MTAP缺失的患病率。 2.1 PRMT5抑制剂相关专利申请特点 ➢通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“PRMT5”，共获得248组申请，受理局申请数量依次为美国、欧洲专利局、中国、日本、世界知识产权组织、韩国、加拿大、俄罗斯、巴西、中国台湾等。➢通过 智慧 芽新药 情报库 进入 到专利 检索模 块，靶点 输入“PRMT5”，发现 尚无PRMT5小分子抑制剂获批上市，药物研究主要集中在化学药、蛋白降解药物等。 2.1 PRMT5抑制剂相关专利举例 ➢以专利CN111825656B为例，原始申请（专利权）人为南京药石科技股份有限公司，发明名称为“蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的抑制剂、其药学产品及其方法”。 ➢摘要为“本发明提供式(I)的PRMT5抑制剂，其中R1是非氢单价基团；W是直接键或-NH-；T、U和V彼此独立地选自C和N；R2是H或卤素；m是1或2；X是碳、氮或氧；Y是C或N；Z是直接键或碳；R3是H、非氢单价基团、氧代基、二价螺环形成基团或二价桥形成基团；n是1或2；并且代表单键或双键。还提供包含PRMT5抑制剂的药物产品及其在治疗增殖性病症例如癌症、代谢病症、血液病症、自身免疫疾病和炎性疾病中的用途。”。 2.2 HPK1作用机制 ➢HPK1（HematopoieticProgenitorKinase1，造血祖细胞激酶1）是一种造血特异性蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，属于Ste20相关蛋白激酶MAP4K家族。 ➢HPK1诱导肿瘤浸润性T细胞障碍，减弱T细胞、B细胞和树突状细胞的免疫应答，是一个潜在的肿瘤免疫治疗靶点。 ➢作为免疫因子，HPK1在免疫反应中发挥重要作用，能够将MAPK家族中的MAP3K信号转导至MAP2K，引起JNK的活化。 ➢抑制HPK1可以解除其对T细胞的负调节作用，增强免疫反应，从而提高抗肿瘤效果，具体机制包括增强T细胞活性、促进细胞因子分泌以及联合PD-1抗体等。 ➢在研的HPK1抑制剂包括PF-07265028、GNE-6893、PRJ1-3024和BGB-15025等。 信息源：Cancer Cell 38, 551–566, October 12, 2020，https://www.nimbustx.com/ 2.2 HPK1抑制剂 ➢2025年1月，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《Discovery and Optimization of PyrazineCarboxamideAZ3246,aSelectiveHPK1Inhibitor》的文章。 ➢在这篇JMC中，Shields等人通过高通量筛选得到异吲哚酮和吡嗪羧酰胺为HPK1抑制剂，通过对吡嗪羧酰胺进行构效关系优化，不断改善HPK1活性、GLK和LCK选择性、IL-2在T细胞中诱导的浓度反应、结晶溶解度和微粒体稳定性得到AZ3246（24）。 ➢化合物24的EC50为90nM，此外，24显示出与人类口服剂量一致的特性，并且在EMT6小鼠同基因模型中被证明作为单一疗法和与PD-L1抑制联合使用均有效。 2.2 HPK1抑制剂相关专利特点 ➢通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“HPK1”，共获得277组申请，受理局申请数量依次为日本、中国、美国、欧洲专利局、世界知识产权组织、俄罗斯、中国台湾等。 ➢通过智慧芽新药情报库，竞争格局输入“HPK1”，发现尚无HPK1小分子抑制剂获批上市，药物研究主要集中在化学药、生物药、蛋白降解药物等。 2.2 HPK1抑制剂相关专利举例 ➢以专利CN118344358A为例，专利权人为丽珠医药/中国科学院上海有机化学研究所，发明名称为“HPK1抑制剂及其制法和用途”。 ➢摘要为“本发明提供了一种具有式(Ⅰ)所示骨架结构的化合物或者其药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物，或者其立体异构体、几何异构体、互变异构体，或者其前药分子、代谢产物，及其药用组合物和应用。本发明涉及的化合物可以高效地抑制HPK1的激酶活性，对其下游通路有较强的信号抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并且可以用于制备防治炎症性疾病的药物。” 2.3 GPR119激动剂作用机制 ➢GPR119（G蛋白偶联受体119）是一种A类（视紫红质型）GPCR家族成员，主要在胰岛β细胞和胃肠道肠内分泌L细胞中高表达，可以调节葡萄糖稳态和摄食行为，被认为是治疗2型糖尿病、肥胖症和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的潜在靶点➢GPR119通过与内源性配体结合激活，包括油酰乙醇酰胺（OEA）、N-油酰多巴胺（OLDA）、1-油酰溶血磷脂酰胆碱（LPC）和2-油酰甘油（2-OG）等，从而通过刺激胰岛素分泌、促进肠促胰岛素激素分泌以及调节摄食行为，抑制食欲等来发挥降糖减肥作用：GPR119激活后可促进胰岛β细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌。 ➢2022年，Qian等人在《Nature Communications》发表了通过冷冻电镜技术解析了GPR119与激动剂（如AR231453和MBX-2982）结合的高分辨率结构，揭示了其激活和信号传导的分子机制的研究。 信息源：Nature Structural & Molecular Biologyvolume29,pages863–870 (2022)，Nature Communications| (2022) 13:7033 2.3 GPR119激动剂 ➢2025年1月，《JournalofMedicinalChemistry》期刊发表题为《Discoveryof1,4-DisubstitutedCyclohexeneAnaloguesasSelectiveGPR119AgonistsfortheTreatmentofType2Diabetes》的文章。 ➢在这篇JMC中，La等人描述了含有1,4-二取代环己烯骨架的新型GPR119激动剂的设计和合成。化合物21b对hGPR119显示出纳摩尔效力（EC50= 3.8nM）激活，并在口服葡萄糖耐量试验中显示出17.0%的