2024第3季度：全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告

智慧芽生物医药2024年10月 前言 第一章 潜力靶点及FIC品种概览 1.1 2023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾1.2 2024年上半年潜力靶点FIC品种回顾1.3 2024年第3季度潜力靶点FIC品种介绍 第二章 潜力单靶点及FIC品种特点 2.1 GluK5激动剂2.2 CYP51抑制剂2.3 GPR55拮抗剂 第三章 潜力双靶点及FIC品种特点 智慧芽新药情报库为您提供海量全球新药数据免费查询服务https://synapse.zhihuiya.com3.1 PD-L1/PARP7双靶点抑制剂3.2 Hsp110/sGC双靶点抑制剂3.3 EZH2/LSD1双靶点抑制剂3.4 DNMT1/HDAC双靶点抑制剂 前言 靶点，是创新药研究领域持续关注的重点内容之一，好的靶点，有机会带来全球近千亿美元的药物市场份额。当前，随着全球新药研发技术的快速推进，越来越多的早期靶点，正在被逐一攻破。确认并抢占潜力靶点，已经是众多生物制药技术公司的日常工作内容之一。 FIC（first-in-class），是创新药研究领域的标志性产品产出方向，也是每个药物研发工作者希望做出的成绩。当然，FIC品种的建立与推出，是一项巨大的长期的工程，全程耗时耗力且风险极高。但不可否认的是，对于药物研发工作来说，FIC品种的发现与开发，极具魅力。 ➣本报告在《2024上半年全球潜力靶点及FIC产品研究报告》的基础上，更新本年度第3季度进展，持续呈现当下FIC品种的开发节奏及技术特征，争取为科研工作相关的选题立项及品种开发提供些许思路与帮助。 第一章 潜力靶点及FIC品种概览 本部分整体概览2023年度、2024年上半年及2024年第3季度总况。 免费查全球海量新药数据微信扫一扫 1.1 2023年美国FDA批准新药及FIC品种回顾 ➣2024年1月，美国FDA发布了2023年批准上市的新药报告《New Drug Therapy Approvals2023》。 ➣报告中介绍，在过去的一年中CDER批准了55种新药，包含新药申请（NDA）下的新分子实体和生物制剂许可申请（BLA）下的新治疗生物制剂。 20款FIC品种具体为：Daybue，Defencath，Fabhalta，Filspari，Filsuvez，Jesduvroq，Joenja，Lamzede，Miebo，Ogsiveo，Paxlovid，Qalsody，Rivfloza，Skyclarys，Sohonos，Talvey，Truqap，Veopoz，Veozah，Xdemvy。 ➣其中，共计20款（36%）为first-in-class药物，这些药物具有不同于现有疗法的作用机制。 1.2 2024上半年潜力靶点及FIC品种回顾 ➣FDA批准上市的药物，一直以来都是制药行业的重要风向标，其FIC品种占比整体较高，是全球制药行业的重点关注对象。随着全球制药行业对创新药要求的不断提高，FIC潜力品种的关注度逐渐提前，即那些刚刚进入到临床I期乃至候选药物开发阶段的潜力品种，也备受关注。 ➣《Journal of Medicinal Chemistry》是制药行业创新研究者关注度极高的期刊。通过统计自2024年以来（2024.01-2024.06）期刊提及的FIC品种，共收集到具潜力的FIC单靶点品种5个，分别为RORγ共价抑制剂、Citron抑制剂、ALK2抑制剂、GCN2激动剂、CDC14抑制剂；具潜力的FIC双靶点品种6个，分别为EZH2/HSP90双靶点抑制剂、GPX4/CDK双靶点抑制剂、Polθ/PARP双靶点抑制剂、IDH1/NAMPT双靶点抑制剂、PD-L1/EGFR双靶点抑制剂、PD-L1/CD73双靶点抑制剂。具体见往期报告《全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告（2024.01-2024.06）》。 信息源：《Journal of Medicinal Chemistry》（2024.01-2024.06）；https://pubs.acs.org/loi/jmcmar 1.3 2024年第3季度潜力靶点FIC品种介绍 ➣在已总结2024上半年全球在研的潜力靶点及相应的FIC品种信息的基础上，更新Q3。 ➣共收集到相对具潜力的FIC单靶点品种3个，分别为GluK5激动剂、CYP51抑制剂、GPR55拮抗剂。 ➣具潜力的FIC双靶点品种4个，分别为PD-L1/PARP7双靶点抑制剂、Hsp110/sGC双靶点抑制剂、EZH2/LSD1双靶点抑制剂、DNMT1/HDAC双靶点抑制剂。 ➣下面，将基于上述单靶点、双靶点技术背景，重点介绍产品特征，并进一步对其产品相关的专利保护现状进行信息整合，以尽可能的体现靶点及品种的研发/开发潜力。 第二章 潜力单靶点及FIC品种特点 2024年第3季度，可关注的单靶点潜力靶点及相应的FIC潜力品种主要为GluK5激动剂、CYP51抑制剂、GPR55拮抗剂。 免费查全球海量新药数据微信扫一扫 2.1 GluK5激动剂 - 作用机制 ➣谷氨酸(Glu)，在中枢神经系统方面发挥着至关重要的作用，其不仅能够调控突触活动、维系神经内网的稳定，更是神经细胞损伤以及炎性反应的枢纽。 ➣Glu主要激活两种受体：离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。iGluRs主要分为三种不同的类型：N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)受体。其中，近年来关于KA受体的研究热度逐渐升高。 ➣KA受体（KARs）具有双重信号通路特征： 1）内源性谷氨酸通过激活KARs，可诱导亚基的构象变化，促使单价或二价的阳离子流入，从而打开通道。据报道，典型的KARs信号传导可使突触后膜去极化、调节谷氨酸受体启动运输功能。2）另，KARs可通过作用G蛋白依赖途径激活PLC和PKC，并通过对sAHP的调节，来实现神经元的兴奋、神经递质的释放和谷氨酸受体的运输功能。 2.1 FIC-GluK5激动剂 ➣2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发表题为《Domoic Acid as a Lead for theDiscovery of the First Selective Ligand forKainate Receptor Subtype 5 (GluK5)》的文章。 ➣该研究设计合成了21个天然产物软骨藻酸类似物，并对其进行了kainic acid (KA)受体(gluk1-3,5)的验证。 ➣LBG20304，被证实对GluK5同源受体具有较高的亲和力(IC50=432 nM)，对GluK1-3同源亚型的选择性>40倍，对天然AMPA和N-甲基D-天冬氨酸受体的选择性> 100倍。LBG20304对GluK2/5异聚体受体的作用特点证实，在10 μM浓度下，LBG20304对GluK2/5受体没有激动剂和拮抗剂的相互作用，而在100 μM浓度下，LBG20304对神经元(大鼠)的激动活性较低。 ➣在GluK5的同源模型中，LBG20304的分子动力学模拟表明，它与GluK5受体和一个封闭的配体结合域具有特异性相互作用，从而转化为激动或部分激动活性。 2.1 GluK5相关专利申请特点 ➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“GluK5”，共获得95组申请（116条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、欧洲专利局、中国、加拿大、澳大利亚等。 ➣申请（专利权）人，美国地区依次为埃默里大学、费城儿童医院、加利福尼亚大学、礼来制药、德尔塔根公司等；法国地区依次为法国国家健康医学研究院、蒙彼利埃大学等。 2.1 GluK5相关专利申请特点 ➣进 一 步 对 上 述 专 利 进 行 分 析 发 现 ， 极 少 完 全 针 对 于GluK5的专利申请，GluK5大都以部分关键词的状态存在于申请文本当中。 ➣以 专 利 W O 2 0 1 4 1 2 4 6 5 1 A 1 为 例 ， 发 明 名 称 为“Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives as iglurantagonists”，说明书中也是以描述的方式提及了Gluk5。 2.2 CYP51抑制剂 - 作用机制 ➣甾醇14α-去甲基化酶（CYP51），是一类含亚铁血红素和硫羟基的外源性末端加氧酶，在原核生物体内作为一种可溶性酶游离于胞质，在真核生物体内作为一种膜结合蛋白分布于内质网和线粒体内膜上，参与多种内源性物质和外源性生物制剂的核心代谢过程，同时可作用于人体肝脏降低胆固醇。 ➣CYP51酶可作为针对真菌等微生物病原体的潜力靶点。 ➣具有1,2,4-三唑结构母核的药物及活性化合物是最具有代表性的一类CYP51抑制剂，如Fluconazole、ltraconazole、lodiconazole在内的唑类药物在作用于CYP51靶点时显示出杰出的抗菌活性。但目前临床使用的唑类药物受耐药作用的影响抗菌效果显著下降，同时各类微生物菌株对抗菌药物产生耐药作用的机制复杂而多变。 2.2 FIC-CYP51抑制剂 ➣2024年，《Journal of Medicinal Chemistry》期刊发表题为《A First-in-Class Pyrazole-isoxazole EnhancedAntifungal Activity of Voriconazole: Synergy Studies in anAzole-Resistant Candida albicans Strain, ComputationalInvestigation and in Vivo Validation in a Galleria mellonellaFungal Infection Model》的文章。 ➣该研究发现了FIC类型的吡唑-异噁唑类结构来增强伏立康唑的抗真菌活性。唑类抗真菌药物的广泛和不合理应用导致耐唑白色念珠菌的增加，由此迫切需要联合药物治疗，以提高治疗效果。 ➣上述研究发现了一类FIC类型的吡唑-异噁唑类结构，其中的5b可与伏立康唑联合使用，显示了对白色念珠菌ATCC 10231菌株显著的生长抑制作用，下调ERG 11(Cyp51)基因的表达，显著降低酵母菌丝形态转换。 ➣通过对白色念珠菌CYP51酶测定和分子对接研究揭示了5b与伏立康唑联合可完全填充CYP51结合位点。使用mellonella模型验证了先前在体外观察到的5b与伏立康唑的协同作用。另，考虑到5b在人角质形成细胞模型中的生物相容性，进一步证明5b是一个有希望深入优化的化合物。 信息源：JMC. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01109 2.2 CYP51相关专利申请特点 ➣通过智慧芽新药情报库进入到专利检索模块，语义检索输入“CYP51”，共获得819组申请（928条专利申请），受理局申请数量依次为美国、世界知识产权组织、中国、欧洲专利局、加拿大等。 ➣申请（专利权）人，美国地区依次为Kineta、Capulus Therapeutics LLC、罗彻斯特大学、齐姆特罗尼克斯催化系统股份有限公司等；中国地区依次为中国医学科学院医学生物技术研究所、沈阳药科大学、上海爱谱蒂康生物科技有限公司、深圳华大基因科技有限公司等。 2.2 CYP51相关专利申请特点 ➣以近期沈阳药科大学申请的一篇专利为例 ➣专利号为CN118496170A，专利名称为“一类靶向CYP51的唑类化合物及其用途”，申请文本权利要求共计9项，具体的化合物以化学名公开，部分重点信息如图所示。 ➣再以中国药科大学申请的一件授权专利为例 ➣专利号为CN116041330B，专利名称为“一种含苯并氮杂环侧链的三氮唑醇类抗真菌化合物及其制备方法与用途”