智慧芽生物医药2024年11月研报总结
司美格鲁肽的风险与减重增肌新方向
司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，在治疗2型糖尿病的同时，因其显著的减重效果也被用于肥胖管理，但其副作用包括胃肠道不适、头晕、乏力等，并可能增加胰腺炎、胆囊炎等胃肠道疾病风险，以及甲状腺C细胞肿瘤的潜在风险。停药后可能出现体重反弹，快速减重还可能导致面部凹陷、皮肤松弛等“司美格鲁肽脸”现象。因此，减重增肌成为药企关注的新焦点。
Activin-ActRII-ActRI通路与减重增肌药物
1. 通路机制
Activin-ActRII-ActRI通路通过Activin、GDF8/Myostatin和GDF11等配体与ActRII和ActRI受体结合，激活下游信号传导，其中SMAD2/3是关键转录因子。抑制该通路可减少肌肉量，而激活素受体阻断剂则可能促进肌肉生长。
2. 靶向ActRII的药物
- 重点药物：Sotatercept（ACVR2A，已上市治疗肺动脉高压）、Luspatercept（ACVR2B，已上市治疗血液疾病）、Bimagrumab（双靶点，临床二期显示减重增肌效果）、LAE102（ActRIIA单抗，临床一期）、Elritercept（ActRIIA工程化配体陷阱，临床III期）、Cibotercept（ActRIIB工程化配体陷阱，临床II期）。
- 研究结论：ActRII是可成药的靶点，融合蛋白和单抗为主流药物类型，未来可考虑与GLP-1RA联用实现减重增肌。
3. 靶向MSTN/GDF8的药物
- 重点药物：Apitegromab（靶向Pro/latent Myostatin，临床二期评估肥胖适应症）、SRK-439（下一代抑制剂，亲和力提升）、Talditercept alfa（靶向Pro/latent Myostatin，临床III期SMA，肥胖适应症临床I期）、Emugrobart（靶向Pro/latent Myostatin，临床II期FSHD）、Trevogrumab（靶向MSTN，临床二期失败）。
- 研究结论：需区分靶向Pro/latent Myostatin或成熟Myostatin，前者选择性好但药效可能更差，后者药效强但安全性风险更高，需头对头临床数据确定最优策略。
4. 靶向骨形态发生蛋白的药物
- 重点药物：MGX-292（BMP9，临床前终止）。
- 研究结论：目前BMP相关药物与肥胖无关，暂无临床应用。
5. 靶向INHBE和ALK7的药物
- 重点药物：ARO-INHBE、ARO-ALK7（siRNA，临床前，Arrowhead计划2024年底前提交IND）、RJx-01（二甲双胍+加兰他敏，临床I期显示肌少症疗效）、OC-514（AI辅助开发的小分子，临床I期）。
- 研究结论：siRNA药物潜力巨大，国内公司如苏州时安、舶望制药也已布局。
其他肥胖与肌少症药物
- 肥胖药物：Azelaprag（apelin受体激动剂，临床2期，有望与GLP-1RA联用）。
- 肌少症药物：RJx-01（临床I期）、OC-514（临床I期），均探索与GLP-1RA联用。
总结
减重增肌药物研发正从单纯抑制食欲转向“减脂增肌”方向，ActRII和MSTN是关键靶点，融合蛋白、单抗和siRNA药物是主要类型。未来需关注临床数据以确定靶点选择和联合用药策略，GLP-1RA联用可能是重要方向。
