热门减肥增肌靶点调研及非临床研究策略

智慧芽生物医药2024年11月 司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂，原本是用于治疗2型糖尿病的药物，但因其减重效果显著，也被用于肥胖或超重成人的慢性体重管理。然而，司美格鲁肽的使用并非没有风险，其副作用和潜在的健康问题不容忽视。司美格鲁肽的常见副作用包括胃肠道不适（如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲下降、消化不良等）、头晕、乏力、头痛、疲劳等。此外，也有报道使用司美格鲁肽可能增加胰腺炎、胆囊炎、肠梗阻等胃肠道疾病的风险，以及甲状腺C细胞肿瘤的潜在风险。司美格鲁肽还可能影响肌肉量，导致肌肉容积下降，以及可能引起皮肤松弛等美容问题。123 前言 司美格鲁肽的减重效果虽然显著，但停药后可能会出现体重反弹现象。此外，快速减重可能会对面部肌肤产生影响，导致面部凹陷、皮肤松弛等“司美格鲁肽脸”现象。在使用司美格鲁肽时，医生和患者需要进行全面评估和监测，确保药物使用的安全性和有效性。同时，减肥和体重管理应采取综合性的方法，包括合理饮食、适量运动等健康生活方式，而不是单纯依赖药物。 后司美时代如何减重也是各大药企关注的焦点。除了GLP-1双靶点（GLP-1/GIP双受体激动剂、GLP-1/GCGR双受体激动剂）、GLP1三靶点（GIP/GLP-1/GCGR三受体激动剂），减重增肌也在吸引着各大药企的关注。有研究表明，司美格鲁肽受试者减掉的体重中近40%为肌肉。肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险。因此，使用GLP-1RA后避免肌肉流失成为新的潜力方向。新一代在研减肥药则以“减脂增肌”为目标，靶向Activin-ActRII-ActRI 通路的激活素（Activin）拮抗剂就是其中的领跑者。 目录 04 1.1 通路中的关键靶点信息 1.2 Activin-ActRII-ActRI 通路的作用机制 1.3 靶向Activin-ActRII-ActRI 通路的疗法 第二章 ActRII通路中的重点药物09 2.1 靶向ActRII的重点药物 2.2 靶向生长抑制素（MSTN/GDF8）的重点药物 2.3 靶向骨形态发生蛋白的重点药物 2.4 靶向INHBE和ALK7的重点药物 第三章 其他治疗肥胖以及肌肉流失症的药物 20 3.1 其他治疗肥胖的药物 3.2 临床上肌肉减少症（Sarcopenia）重点药物 第四章 总结 27 第一章Activin-ActRII-ActRI 通路介绍 1.1 Activin-ActRII-ActRI 通路中的靶点信息 肌肉生长的负调节因子，包括肌肉生长抑制素、激活素A和其他转化生长因子-β（TGF-β）超家族成员，作为治疗肌肉萎缩疾病的潜在靶点受到了极大的关注。正在探索的各种药理学方法包括中和循环肌生长抑制素，以可溶性形式捕获循环配体IIB型激活素受体(Fc-ActRIIB)，或阻断骨骼肌细胞上的激活素II型受体(ActRII)等。5 激活素、抑制素和肌肉生长抑制素对细胞生长和分化具有广泛的生物学作用。抑制素抑制促卵泡激素(FSHs)的分泌。相反，激活素促进FSH的生物合成和分泌，并参与细胞凋亡、纤维化、炎症和神经发生。肌生长抑制素，也被称为生长和分化因子8 (GDF-8)，调节骨骼肌的生长，已成为疾病的治疗靶点，如肌肉萎缩症，肌肉减少症，腰肌萎缩症和糖尿病。6 已经鉴定出两种不同类型的活化素II型受体，ActRIIA和ActRIIB。生化研究表明，ActRIIA和ActRIIB都能与激活素高亲和力结合，而ALK4（激活素受体IB型，ActRIB）是主要的I型受体。相比之下，肌肉抑制素与ActRIIB的结合比与ActRIIA更有效，而ALK5（TGF-β受体I型，TbRI）是肌肉抑制素的I型受体。激活素和肌肉抑制素的信号传导独特地受到含有PZD结构域的细胞内适配器和支架蛋白的控制。 通过TGF-β受体的信号通路涉及细胞外配体与II型受体的结合。配体/II型受体复合物通过各自受体的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域磷酸化I型受体。信号进一步传播到细胞中，最初是通过Smad蛋白的磷酸化。 I型和II型受体分别是大约55和70kDa的糖蛋白。两种类型的激活素受体均具有约500个氨基酸残基，都是单次跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，包括具有配体结合活性的富含Cys的胞外结构域（约110个氨基酸残基）、一个跨膜结构域（约26个氨基酸残基）和一个胞内结构域（约360个氨基酸残基）组成。两种受体类型之间的区别是基于激酶结构域内的序列保守性，以及I型受体细胞质区域内高度保守的甘氨酸-丝氨酸富集（GS）结构域的存在。 8 已经确定了多种TGF-β配体结构，揭示了常见的半胱氨酸结蛋白折叠。并进行了ActRIIB的细胞外结构域与配体复合物的结构研究。不同磷酸化状态下I型TbRI（TGF-β受体I型）细胞质部分的晶体结构揭示了TbRI激活过程的关键特征。包含催化激酶结构域的ActRIIB细胞质结构域的三维（3D）结构，为酶-底物复合物形成和选择性抑制剂的合理设计提供了帮助。6 激活素受体样激酶(ALKs)属于I型激活素受体家族。激活素受体于1991年首次克隆，随后被命名为II型激活素受体(ActRII)。1992年，第二种激活素受体被定义为I型激活素受体(ActRI)，并命名为激活素受体样激酶(ALK)。迄今为止，在哺乳动物中已鉴定出七种ALK,即ALK1-7。9 1.2 Activin-ActRII-ActRI 通路的作用机制 Activin/ActR具有典型的TGF-β信号通路特征，即二聚体配体会通过形成包含两种I型和两种II型TGF-β家族受体的六聚体信号复合物来发挥其功能。 常见的配体包括如下： ①激活素（Activin）：Activin A/B/C/E多个亚型，分别在不同生理过程中发挥作用； 激活素（Activin）是两个β亚基（βA/βB等）组成的二聚体，而抑制素（Inhibin）由一个α亚基和一个β亚基组成。α亚基的编码基因是INHA，INHBA/B/C/E编码不同β亚基。 ②生长分化因子（GDF）：肌生长抑制素（MSTN/GDF8）与 GDF11（胚胎期）调节肌肉发育再生； ③骨形态发生蛋白（BMP）：部分 BMP（如 BMP9）也与 ActRII 受体相互作用，影响骨骼形成。 Myostatin以无活性的Promyostatin分泌，经过Furin蛋白酶切割，形成Latent Myostatin，接着LatentMyostatin被BMP/Tolloid家族蛋白酶进一步切割，最终释放Mature Myostatin。成熟后的Myostatin参与到图4的通路调控中。 8 常见的受体包括如下： ①II 型 ActR：目前已知五个 II 型受体，包括ACVR2A、ACVR2B、MPR2、TBRII 和 AMHR2，其中 ACVR2A和ACVR2B 是激活素和肌生长抑制激素等配体的主要初始结合位点。其生物学功能与 ActRI密不可分，其与配体结合后必须通过招募并磷酸化 ActRI 后才能向下游传递信号； 6 如图4所示，Activin、GDF8/Myostatin和GDF11通过ActRII和ActRI触发信号传导。ActRII是主要的配体结合受体，它会以高亲和力结合配体形成配受体复合物；配体/ActRII复合物会进一步招募ActRI并与之结合；结合后，ActRI会被ActRII磷酸化并激活。SMAD2和3是激活素/TGF-β特异性SMAD，可由活化的ActRI磷酸化。在细胞核中，SMAD2/3/4 复合物通过其他的转录辅因子调节基因表达。其他通路（例如MAPK）也在激活素受体的下游被激活。抑制素通过与ActRII和β聚糖形成高亲和力复合物来拮抗激活素。卵泡抑素、肌生长抑制素前肽和受体胞外域抑制细胞外空间中激活素和相关因子的活性，以防止配体/受体相互作用。7 ②I 型 ActR：目前已知I 型 ActR 有 7 种，包括ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、ALK5、ALK6和 ALK7。 ActRII 与配体结合后与其配对。其中，ALK4、ALK5和ALK7是在激活素（Activin）通路起作用的亚型。10 1.3 靶向 Activin-ActRII-ActRI 通路的疗法11 1.3.4ActRⅠ（ALK4、ALK5或 ALK7）抑制剂 ALK4、ALK5或ALK7抑制剂以小分子为主，其机制是占据ALK激酶的三磷酸腺苷结合位点，从而阻碍其对Smad2/3的磷酸化。其中，ALK5抑制剂具有心血管毒性倾向，礼来开发的多种ALK4、ALK5或ALK7小分子抑制剂因毒性或缺乏效果在临床前或临床早期阶段就停止研发。而作为INHBE的受体，ALK7近期已被Arrowhead明确为具有重要潜力的siRNA靶点，并有望成为与INHBE同等重要的下一个减肥靶点。目前ALK抑制剂研究领域主要集中在恶性肿瘤方面，在代谢、肌肉和肥胖领域基本没有。12 第二章 ActRII通路中的重点药物 2.1 靶向ActRII的重点药物 从智慧芽新药情报库（英文名Synapse）中的药物检索中的高级搜索里面的靶点搜索输入ActRII会自动联想出对应靶点ACVR2A和ACVR2B。 分别得到10条和14条药物信息，其中有几个双靶点重复的药物，将其删除并删除几个没有代号的早期药物后，整理如下表所示。，其中靶向ACVR2A的Sotatercept已经上市用于治疗肺动脉高压，抑郁症在加拿大也已批准上市。靶向ACVR2B的Luspatercept也已经上市用于治疗非输血依赖性地中海贫血、骨髓增生异常综合征、贫血等。Luspatercept与Sotatercept的区别在于：前者是ActRIIB融合蛋白，后者是ActRIIA融合蛋白，将ActRIIA的胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。礼来收购的Bimagrumab对ActRIIA和ActRIIB这两个亚型都有拮抗作用，属于“双靶点”。靶向ActRII的重点药物以融合蛋白和单抗为主 Bimagrumab 最初由诺华（Novartis）和MorphoSys开发，通过与ActRIIA/B结合阻断ActRIIA/B信号通路，显示出在治疗肌肉消耗和肥胖方面的潜力。2016年进行的针对包涵体肌炎（NCT01925209、NCT02573467、NCT01669174）的临床试验表明，bimagrumab并没有显著改善患者的6分钟步行距离（6MWD）、肌肉力量和握力；它只增加了肌肉质量，这对其疗效产生了怀疑，诺华因而放弃了该款药物，转让给Versanis继续开发。业界有一些专家认为，这个临床试验的失败并不是对这个调节回路的否定，而是因为散发性包涵体肌炎并不是bimagrumab所针对的适应症。包涵体肌炎的发病原因目前也不明确。14 2017年2月，针对肥胖和2型糖尿病患者的bimagrumabII期临床试验（NCT03005288）重新点燃了对其商业前景的乐观态度。如图6所示，这项II期临床试验共有75名患者随机分配到接受bimagrumab治疗组或安慰剂对照组，58名完成了为期48周的研究。在第48周，bimagrumab与安慰剂相比的变化如下： 脂肪质量，减少20.5%（减少7.5公斤）对比减少0.5%（减少0.18公斤），瘦体质量（LeanMass）增加3.6%（增加1.70公斤）对比减少0.8%（减少0.4公斤）；腰围（WC），减少9.0厘米对比增加0.5厘米；糖化血红蛋白水平，降低0.76个百分点对比升高0.04个百分点；体重，减少6.5%（减少5.9公斤）对比减少0.8%（减少0.8公斤）。 这一优异的减重增肌数据为礼来公司在2023年收购Versanis Bio奠定了基础，因为礼来明确表示此次收购的主要目的是为了获取Versanis的主要管线产品bimagrumab。目前，该药物在美国、澳大利亚和新西兰开展的二期临床中针对的适应症是，单药或