———————————————根据《证券期货投资者适当性管理办法》及配套指引，本资料仅面向华创证券客户中的金融机构专业投资者，请勿对本资料进行任何形式的转发。若您不是华创证券客户中的金融机构专业投资者，请勿订阅、接收或使用本资料中的信息。本资料难以设置访问权限，若给您造成不便，敬请谅解。感谢您的理解与配合。———————————————布鲁顿氏酪氨酸激酶（Bruton's tyrosine kinase，BTK）是一种高度保守的非受体型酪氨酸激酶，属于TEC受体家族，其位于B淋巴细胞受体（BCR）下游，可通过介导多条信号通路活化从而调控B细胞的发育和成熟。B细胞在分化和活化的不同阶段发生恶性增殖会导致多种类型的B细胞淋巴瘤，如急性淋巴细胞白血病（ALL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等。BTK活化可通过级联磷酸化信号传导促进B细胞的增殖、分化和迁移，在B细胞淋巴瘤中发挥关键致病作用。抑制BTK活性可阻断BCR下游信号通路活化，造成B细胞黏附和迁移受阻，最终导致B细胞淋巴瘤的缩小或消失。目前全球共有5款BTK抑制剂获批上市。率先上市的伊布替尼（Ibrutinib）商业化放量迅速，2021年销售额达94.42亿美元。百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼也实现了销售额的迅速提升。2021年BTK抑制剂全球市场规模近110亿美元。根据弗若斯特沙利文预测，BTK抑制剂市场规模将持续高速增长，有望在2026年突破200亿美元。 2022年10月12日，百济神州宣布宣布，在全球3期ALPINE试验的一项终期分析中，经独立评审委员会（IRC）及研究者评估，百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼），取得无进展生存期（PFS）的优效性结果。泽布替尼总体耐受性良好，本次分析显示的安全性结果与既往报告中一致。ALPINE是一项随机、全球3期临床试验旨在评估百悦泽®（泽布替尼）对比亿珂®（伊布替尼），用于治疗既往经治的复发或难治性CLL/SLL患者的效果。在该试验中，共入组了652例患者（其中60%在欧洲入组，17%在美国入组，14%在中国入组，9%在新西兰和澳大利亚入组），患者被随机分为两组，一组接受泽布替尼（160 mg，口服，每日两次）治疗，另一组接受伊布替尼（420 mg，口服，每日一次）治疗，直至患者出现疾病进展或不可接受的毒性。该试验的主要终点是总缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）和房颤或房扑事件发生率；其他次要终点包括持续缓解时间（DoR）、总生存期（OS）以及不良事件发生率。今年4月，百济神州宣布了该研究的最终缓解评估结果，经IRC确认，泽布替尼显示了优于伊布替尼的ORR。百济神州在美国递交用于治疗成人CLL/SLL患者的新适应症上市许可申请目前正在审评中，FDA对该项申请做出决定的目标时间为2023年1月20日。2022年4月11日，百济神州宣布了百悦泽®全球性 3 期临床试验ALPINE研究的最终缓解评估结果。此前在EHA 2021年会上公布的期中分析结果已显示百悦泽®在试验主要终点研究者评估的ORR上显示了优效性。此次最终缓解评估中，百悦泽®也达到了主要终点，在由IRC评估的ORR 方面展现了相比伊布替尼的优效性。试验的中位随访时间为24.2 个月。百悦泽®对比伊布替尼，ORR结果分别为80.4%和72.9%（双侧 p 值=0.0264）。 安全性方面，百悦泽®总体耐受性良好，安全性结果与既往研究中的观察一致。预先指定的安全性分析表明，百悦泽®组的房颤或房扑发生率始终较低。在中位随访时间为24.2个月时，百悦泽® 组和伊布替尼组的房颤或房扑发生率分别为4.6%（n=15）和12.0%（n=39）。两个治疗组中各有324 例患者，其中，百悦泽®组有13.0%（n=42）患者因不良事件终止治疗，而这一数值在伊布替尼治疗组则为17.6%（n=57）。百悦泽®与伊布替尼组中最常报告的3 级及以上不良事件分别为中性粒细胞减少症（14.2% vs. 13.9%）、高血压（12.7% vs. 10.2%）、感染性肺炎（4% vs. 7.4%）、中性粒细胞计数降低（4.3% vs. 4.0%）、COVID-19肺炎（4.3% vs. 3.1%）。2021年ASH年会上，百济神州以口头报告的形式公布了临床3期SEQUOIA试验数据，该试验对比了百悦泽®（泽布替尼）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（B + R）用于治疗初治CLL/SLL患者的效果，显示百悦泽®作为CLL患者的一线治疗对比B + R方案具有优效性。在中期分析中，SEQUOIA随机队列1的数据达到主要终点，与B + R方案相比，百悦泽®在无进展生存期（PFS）方面取得了具有高统计学显著性的改善。A组（泽布替尼）和B组（BR方案）中位PFS（IRC评估）均尚未达到，A组2年PFS率较B组提升了16%（85.5% vs 69.5%），降低疾病进展风险达58%（HR 0.42, 95% CI：0.28 ~0.63），统计学差异非常显著（P＜0.0001）。独立审查委员会（IRC）和研究者评估取得的疗效结果一致，风险比率（HR）均为0.42，且在不同特征的患者中均观察到该结果。在基于IRC和研究者的评估得出的总缓解率（ORR）方面，数据也显示了更好的疗效。与其在广泛的全球临床项目中观察到的数据相似，百悦泽®在CLL患者中总体耐受性良好。关键安全性指标房颤的发生率较低。此外，正在进行的队列3（D组）在携带del（17p，一种高危特征）的CLL患者中评价百悦泽®与Bcl-2抑制剂维奈克拉的联合用药试验，其早期安全性结果也表明，联合治疗的耐受性良好。 奥布替尼是诺诚健华研发的1类新药，是具高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗淋巴瘤及自身免疫性疾病。奥布替尼于2020年12月25日在中国附条件获批用于治疗复发/难治性CLL/SLL、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)两项适应症。2021年底，奥布替尼被纳入国家医保。奥布替尼还获得了FDA授予的突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation），用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）。奥布替尼还在中国开展治疗边缘区淋巴瘤(MZL)、中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)、华氏巨球蛋白血症(WM)及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)在内的多种B细胞淋巴瘤的临床试验。B细胞参与多种自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、多发性硬化、视神经脊髓炎频谱系疾病等，BTK作为B细胞受体信号通路中的一个关键激酶，参与调控B细胞参与的自免疾病发病过程。诺诚健华开展了多项临床试验探索奥布替尼在自免疾病中的治疗效果。2022年3月，诺诚健华公布了奥布替尼治疗SLE的II期试验积极数据，奥布替尼既安全又具有良好耐受性，SLE反应者指数–4（SRI-4）应答率展现出剂量依赖性的显著改善，公司正在与CDE就奥布替尼用于治疗SLE的下一阶段开发程序进行最后阶段的讨论。 此外，与Biogen合作的治疗MS的II期试验正进展至患者招募的最后阶段。奥布替尼用于治疗原发免疫性血小板减少症（ITP）的II期临床试验即将完成患者招募。治疗视神经脊髓炎谱系障碍（「NMOSD」）的II期临床试验已在中国启动。LOXO-305是由礼来子公司LoxoOncology研发的新一代非共价BTK抑制剂，与目前上市的共价BTK抑制剂不同，LOXO-305不与C481产生共价结合，因此不会受到耐药C481突变对活性造成的抑制，有望克服共价BTK抑制剂的耐药性。ASH 2021年会上，礼来公布了LOXO-305治疗经治的CLL/SLL临床I/II期试验BRUIN最新数据，该临床试验共招募了296例CLL/SLL患者，这些患者既往接受的系统性治疗中位线数为3线， 接受过CD20单抗（88%）、化疗（79%）、BCL-2抑制剂（41%）、PI3K抑制剂（20%）、CAR-T（6%）和干细胞移植（2%）等多种疗法。 对252例经过BTK抑制剂治疗的患者进行疗效评估的结果显示，ORR为68%（95%CI：62～74），其中2例CR、137例PR、32例部分缓解伴淋巴细胞增多（PR-L）、62例SD。截至数据截止日期，74%的患者仍在接受治疗。疗效可评估CLL/SLL患者的中位随访时间为9.4个月。在既往接受过BTK治疗的261例患者中，mPFS尚未达到，在既往接受过BTK抑制剂和BCL2抑制剂的108例患者中，mPFS为18个月。安全性方面，所有入组的618例患者中，超过96%的患者接受了至少一次200 mg QD或以上剂量的LOXO-305，最常见的不良事件是乏力（23%）、腹泻（19%）、中性粒细胞减少（18%）和挫伤（13%），房性心律失常和出血分别为2%和8%。在1%的患者中观察到药物相关不良事件导致的永久停药。未报告剂量限制性毒性，未达到最大耐受剂量。2021年12月15日，礼来已向FDA滚动递交pirtobrutinib（LOXO-305）新药上市申请（NDA），用于治疗套细胞淋巴瘤。今年3月，信达获得Pirtobrutinib（LOXO-305）未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权目前，礼来/Loxo已经启动了5项大型的全球多中心关键III期临床，其中BRUIN CLL-321针对BTK抑制剂不耐受或治疗后疾病进展的CLL/SLL患者，计划入组250人，中国40人。BRUIN CLL-313针对初治CLL/SLL患者，与B+R方案进行头对头对比。而BRUIN MCL-321针对MCL患者，与已上市的3款BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼进行头对头比较。该临床试验全球计划入组500人，中国100人。 本周创新药企涨跌幅涨幅前5分别为：先声药业（+17.86%），百济神州-U（+17.84%），百济神州-B（+16.68%），康希诺生物-B（+16.34%），百济神州（+15.55%）跌幅前5分别为：华领医药-B（-39.59%），和铂医药（-28.42%），再鼎医药-SB（-16.51%），乐普生物-B（-13.76%），歌礼制药-B（-13.21%）Biotech公司最新市值（亿元） 本周国产新药IND数量为22个：本周创新药企重点公告【荣昌生物】泰它西普（RC18）获得美国FDA的颁发针对治疗重症肌无力(MG)的孤儿药资格认定。【信达生物】1、NMPA批准抗血管生成药物希冉择（雷莫西尤单抗）用于既往接受过索拉非尼治疗且甲胎蛋白的肝细胞癌患者的治疗的新适应症上市申请。2、NMPA批准高选择性RET抑制剂塞普替尼的上市申请，用于治疗转染重排基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌等疾病。【恒瑞医药】1、马来酸吡咯替尼片（80mg、160mg）的药品上市许可申请获NMPA受理，该药与曲妥珠单抗和多西他赛联合，适用于治疗HER2阳性、晚期阶段未接受过抗HER2治疗的复发或转移性乳腺癌患者。2、产品盐酸左布比卡因注射液（注射剂，10ml:75mg，化药）通过仿制药质量和疗效一致性评价，该药用于治疗外科硬膜外阻滞麻醉。【复宏汉霖】汉贝泰（贝伐珠单抗注射液）新增宫颈癌及上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌两项适应症的补充申请获CDE受理。【百济神州】1、在治疗既往经治的复发/难治性 CLL/ SLL患者的全球III期临床试验中百悦泽（泽布替尼）对比亿珂（伊布替尼），取得无进展生存期的优效性结果。2、百悦泽（泽布替尼胶囊）获得EMA人用药品委员会（CHMP）上市许可的积极意见，建议百悦泽用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）成人患者。【华领医药】全球首创新药葡萄糖激酶激活剂华堂宁（多格列艾汀片）已获得NMPA的上市批准，适用于单独用药治疗未经药物治疗的2型糖尿病患者，或者在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用，治疗成人2型糖尿病。【歌礼制药】新冠口服RdRp抑制剂ASC10多剂量递增I期临床试验完成前3个队列24名健康受试者给药。【和铂医药】1、授权恩必普药业在大中华区开发、生产与商业化巴托利单抗（HBM91