医药健康行业研究：掘金百亿AD蓝海：现有疗法仍可优化，双抗药物有望破局

投资逻辑： 特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重。特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其特点为：反复发作、病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒。影响日常生活，患者就诊意愿强烈，亟需疗效优异、安全性良好的药物。AD患者人数众多，全球约6~7亿患者、国内约6700万患者，未满足需求巨大。 近年来小分子和生物制剂逐步上市，AD治疗迈入新阶段。传统疗法（如糖皮质激素、TCI等）安全性不佳，近十年来生物制剂和小分子靶向药等新兴产品逐渐涌现，目前新兴疗法上市产品不多，全球范围内约十余款不同作用机制的生物制剂和小分子靶向药物获批用于治疗AD，包括JAK、IL-4R、IL-13等靶点。 小分子JAK抑制剂疗效优异，但存在潜在安全性问题，TYK2有望成为小分子新选择。AD的小分子药物主要以JAK抑制剂为主，目前已上市的获批AD适应症的包括乌帕替尼、艾玛昔替尼等，但以乌帕替尼为代表的多款JAK抑制剂均被FDA添加黑框警告，在临床运用中也需要进行监测/评估，安全性存在一定风险。TYK2作为JAK激酶家族的一员，与JAK1-3家族成员参与更广泛的全身信号通路不同，TYK2几乎只影响免疫相关信号传导，比如仅能介导IL-23、IL-12和I型干扰素等细胞因子，对其他细胞因子干扰较小，因此成药安全性高。目前在研管线中ICP332展现出优异的疗效，有望成为AD小分子的新选择。 生物制剂中：IL-4Rα和部分TSLP单抗在皮损改善上疗效优异，IL-31缓解瘙痒能力较强，IL-13展现出长期给药可能。目前全球针对AD的生物制剂在研靶点众多，但目前已上市的仅IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31。其中：IL-4Rα和IL-13疗效确切，且不同分子间疗效差异不大，IL-13已有产品拓展验证展现出优异的长期疗效；IL-31整体缓解瘙痒能力较强；TSLP靶点中部分产品也展现出极为优异的疗效。其他在研靶点中：OX40/OX40L同样能有效改善皮损；IL-25等靶点改善瘙痒能力明显。但生物制剂整体相较于小分子JAK疗效仍有一定差距，乌帕替尼在与度普利尤单抗的头对头研究中展现出显著更优的疗效。此外，同为自免皮肤科疾病，银屑病的生物制剂疗效16周PASI-75基本可以突破90%，且可快速起效缓解皮损，此外部分IL-23产品可以实现较长的给药间隔（2-3mon）。因此，我们认为AD生物制剂仍有明显提升空间：①皮损改善（EASI-75等指标）仍有提升空间；②快速缓解瘙痒能力仍有提升空间；③给药间隔仍有延长空间。 双抗或可融合不同靶点的优势，有望成为新“解题思路”。就目前所有针对AD的生物制剂单靶点疗效来看，IL-4Rα、IL-13、IL-31、TSLP均展现出一定的差异性疗效优势，因此大部分企业以IL-4Rα、IL-13、TSLP、IL-31等为候选靶点，探索双/多抗的快速止痒、改善皮损以及延长给药间隔的可能性。全球多家企业已率先布局，如赛诺菲的Lunsekimig（IL-13/TSLP）、康诺亚的CM512（IL-13/TSLP）、信达生物的IBI3002（IL-4Rα/TSLP）、辉瑞的三抗IL-4/IL-13/TSLP和IL-4/IL-13/IL-33等。从机制上而言，双抗/多抗有望融合不同靶点的优势，或可一定程度破解当前AD新兴疗法存在的困境。目前多款双抗AD药物在研，后续可关注不同双/多抗靶点的疗效、给药间隔等，并关注潜在的BD。 投资建议 AD赛道市场潜力巨大，我们看好未来AD领域小分子及生物制剂药物的发展。现有疗法中，小分子JAK疗效好但安全性不佳；生物制剂中，IL-4Rα等单抗安全性较好但疗效不及JAK抑制剂。长期来看，现有疗法在安全性和疗效上仍有一定优化空间，双抗/多抗或有望融合不同靶点的优势，有望成为更具潜力的新兴疗法。风险提示 研发失败风险，临床进度不及预期风险，商业化能力不及预期风险 内容目录 投资要点：AD未满足需求巨大，双抗或可融合不同靶点的优势，有望成为新“解题思路”.................5特应性皮炎：国内患者人群超6000万，患者诊疗需求迫切.............................................5特应性皮炎以瘙痒作为重要标志，患者人群众多，疾病负担较重....................................5发病机制不明，但普遍认为2型炎症反应是关键通路，涉及IL-4R/IL-13等多靶点....................7AD需长期管理，目前新兴疗法上市产品不多，大多为JAK、IL-4/IL-13靶点为主.....................9小分子：JAK抑制剂需关注安全性，选择性TYK2优效显现............................................12目前已经上市的JAK抑制剂疗效好但存在黑框警告...............................................12选择性TYK2数据优异且安全性可能更优，口服有望拓展更多患者..................................12单抗：IL-4/IL-13通路靶点表现优异，新兴靶点持续探索............................................13IL-4Rα：靶向2型炎症反应核心通路，适应症广泛..............................................13IL-13：展现出长期疗效，后续有望成为多抗热门靶点之一........................................15IL-31：止痒效果较好，尼莫利珠单抗已申报瘙痒适应症NDA......................................16OX40/OX40L：赛诺菲III期临床成功，但疗效整体表现一般.......................................17TSLP：作用机制偏上游，AD疗效待验证，目前主攻COPD、哮喘等2型炎症反应......................19IL-22：Th22通路因子，在研管线较少且临床改善相对有限.......................................20IL-25：SM17止痒效果明显，但仍需观察更多样本量的长期数据...................................20IL-33/ST2：在研产品并未展现疗效改善，多款管线开发进度停滞..................................20双抗：近年来逐渐涌现，有望革新AD疗法..........................................................21AD生物制剂控制皮损和快速止痒两个维度仍有提升空间，双抗/多抗或成新解题思路.................21全球多款双抗/多抗已进入临床，靶点多集中于IL-4、IL-13、TSLP等..............................22相关公司.......................................................................................24康诺亚：深度布局自免的国内领先者...........................................................24三生国健：聚焦自免赛道，多款产品国内进度领先...............................................25荃信生物：广泛布局自免管线，积极寻找外部合作助力商业化发展.................................26智翔金泰：GR1802近日递交NDA，有望成为国内第三款上市的IL-4Rα单抗.........................26信达生物：IL-4Rα/TSLP双抗进度靠前，关注潜在BD进展.......................................27诺诚健华：小分子TYK2疗效优异，有望成为小分子药物新选择....................................28风险提示.......................................................................................28研发失败风险...............................................................................28临床进度不及预期风险.......................................................................29产品商业化不及预期风险.....................................................................29 图表目录 图表1：瘙痒是AD最主要的特征，此外还表现为皮肤干燥、湿疹样变等................................6图表2：近20年来我国AD的患病率呈现出明显的上升趋势...........................................6图表3：全球约6-7亿人患有特应性皮炎...........................................................6图表4：国内2020年已超6700万AD患者..........................................................6图表5：AD发病机制复杂，多个因子参与其中，IL-4/IL-13为其中最重要的因子........................8图表6：CDE指导原则指出一般以EASI-75和IGA 0/1患者比例作为主要终点指标........................9图表7：中重度AD诊疗路径分诱导缓解（短期控制）和维持缓解（长期维持）两个阶段..................9图表8：2017年以来针对特应性皮炎的多款药物陆续获批，新靶点探索仍在持续........................10图表9：目前全球范围内上市十余款生物制剂/小分子靶向药用于AD治疗，Dupilumab销售额遥遥领先.....10图表10：JAK抑制剂IGA0/1达标比例较高，剔除安慰剂效应后乌帕替尼超50%，但仍有提升空间.........11图表11：EASI-75评分仍以JAK抑制剂表现更优....................................................11图表12：止痒情况：生物制剂和小分子抑制剂均有明显提升空间，差距整体不大.......................11图表13：JAK抑制剂临床运用中需要进行随访......................................................12图表14：我国专家共识中对JAK临床运用监测推荐.................................................12图表15：TYK2参与转导的信号因子有限，因此具备高选择性和更好的安全性...........................13图表16：诺诚健华TYK2抑制剂ICP-332展现出优异疗效和良好安全性................................13图表17：目前多款TYK2管线在研，且持续拓展多适应症..