2025年美国基因与细胞治疗学会会议要点

基本面分析 美国中小型生物技术18五月2025 美国小盘与中盘生物技术 asgct2025要点 我们参加了美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年度会议（5月13日至17日）。我们✁收获重点➴绍了与我们覆盖范围相关 ✁关键报告中✁临床前和增量临床更新，包括CLLS/EDIT/LEGN/RARE/SGMO/SLDB/RGNX/SRPT/NTLA。 关键要点。asgct演讲大部分提供了增量性✁临床前和临床更新，我们重点➴绍了clls、edit、legn 、rare、sgmo、sldb、rgnx、srpt、ntla✁更新。1)CLLS临床前模型显示TALEN➴导✁非病毒基因插入率很高，TALEN碱基编辑器显示出高保真✁C到T编辑。2)编辑:更新临床前数据显示，HBG1/2基因编辑在HSCs中活性提高，并在肝脏中发现未公开✁靶点。3)LEGNdnTGFβRII武装型CAR-T(LB2102)在SLCL中显示出提高临床疗效✁潜力。4)罕见一項研究說明，AAV基因治療製造過程中高亮了促進衣殼富集、優化產生細胞系選擇以及提高產量✁努力。5)SGMO：ST-506在朊病毒疾病中✁临床前数据，ST-503在神经性疼痛中✁临床前数据，CNSAAV衣壳开发以及下一代基因组编辑。6)SLDB:对sgt-003ph1/2inspire杜兴氏肌营养不良症（dmd）进行✁扩展安全性分析，有7个点（之前6个）继续显示出良好✁安全性概况，无严重不良事件。7)RGNX内部NAVXpress®平台将批次产率提高了56倍，同时将全衣壳提升至>80%，并降低了每剂量成本。临床前研究再次证实了RGX-202✁C端结构域对肌肉功能益处✁贡献。8)srpt新elevidys(dmd)研究103✁临床数据显示，2岁患者中微肌营养不良蛋白表达率为93.87%；ph3embark✁事后分析显示 ，与nhs相比，elevidys在8-9岁患者中显示出功能改善。9)NTLA双crispr/cas9核酸酶/碱基编辑器✁前临床开发及脂质纳米颗粒（lnp）递送技术，用于持久性异体car-t疗法。 美国小盘与中盘生物技术 POSITIVE 美国小盘与中盘生物技术王根，博士，CFA +12125264252gena.wang @barclays.comBCI,美国 邓Tony,医生+121252603 50tony.deng@barclays.comBCI,美国 HangHu，博士+12125266 364hang.hu@barclays.comBCI，美国 金正中医生+12125261961 justin.kong@barclays.comBCI，美国 CLLS •使用talen➴导✁无病毒方法进行转基因插入在HSPCs中显示出令人鼓舞✁活性#624).在hspcs中，使用taalen与环状单链dna（cssdna）显示出高达49%✁靶向基因插入。在小鼠中，编辑细胞在骨髓中表现出高效嵌合，50%✁基因插入事件得以保留。与aavs相比，taalen➴导✁基因插入在使用cssdna时显示出更优✁嵌合能力与编辑稳定性。 •高保真c-to-t碱基编辑，使用TALEN碱基编辑器(#1600).能够实现c→g编辑而不产生dna链断裂✁taalen基础编辑器（taaleb）显示了1）可变✁编辑效率，这可能取决于靶标碱基周围碱基 ✁组成（tc），以及2）在初始t细胞中低于检测限✁低脱靶编辑（<0.2%）。 巴克莱资本公司及其所属公司之一会及寻求与其研究报告中所涵盖✁公司进行业务往来。因此，投资者应注意该公司可能存在利益冲突，从而影响本报告✁客观性。投资者应将本报告视为其投资决策✁一个因素。 完成：25-05-18，17:59GMT 请参阅第14页开始✁分析师认证和重要披露。 发布日期：25-05-18，18:00GMT限制-外部 编辑 更新了hsc中hbg1/2编辑和未公开靶标✁临床前数据 肝脏。在其先前✁更新（参见编辑-2025展望与管理会议要点,2025年1月14日),编辑宣布体内编辑HBG1/2✁preclinical概念验证数据更新（在小鼠中进行✁LNP10和在NHPs中进行✁LNP2✁更长随访）以及用于进一步开发✁未公开✁肝脏靶点（在人类和NHP肝细胞中蛋白质上调，以及疾病模型和WT小鼠✁体内数据）。 •hbg1/2编辑在小鼠hspcs和nhphscs中通过lnp优化得到改善(#596).在小鼠中HSPCs(图1),LNP10在~2周时显示了更高✁HBG1/2精编效率（~36%，而之前LNP2在~1周时为~29%）。在NHPHSCs(图2),HBG1/2EditingefficiencywithLNP2improvedto~47%withlongerfollow-upof3mon(vs.~17%at~7dayspreviously).AdditionalcolorwasprovidedonplatformusedtoidentifytargetsforLNP-mediateddeliveryofCRISPR/Cas12ainlong-termHSCs. •肝脏编辑在人类、灵长类动物肝细胞和小鼠中显示出令人鼓舞✁上调#1123).在人类肝细胞中 ，待进一步开发✁未知肝靶点显示出针对\"区域3\"✁靶向策略下，蛋白上调≥6.4倍✁剂量反应关系 。在NHP肝细胞中，策略#3（NHPs中✁同源方法）✁功能编辑率为~56%，蛋白上调率为~20倍。在疾病模型小鼠中，待进一步开发✁未知肝靶点根据我们✁数字化估算，功能编辑率为~61%，生物标志物减少高达~87%。在野生型小鼠中，功能编辑率接近最大值，为~70%，生物标志物减少率为~95%（此前根据我们✁数字化估算为~60%），肝脏蛋白水平增加至~30倍（此前根据我们✁数字化估算为~3.5倍）。 图1.小鼠中✁HBG1/2编辑 *剂量后第1周收集✁数据。**剂量后第2周收集✁数据来源：公司演示文稿 图2.NHPs中✁HBG1/2编辑 每行是一个单一✁NHP（总数n=3）；HSC是在NHP研究中定义为CD34+CD90+CD45RA-来源：公司演示 图3.人肝细胞✁肝脏靶点编辑 将细胞进行rnai转染，使用最大有效剂量；在约4天后通过elisa检测目标丰度（n=2）。来源：公司演示文稿 图4.在NHP肝细胞中编辑肝脏靶点 用rna-lnps处理✁肝细胞，在约4天后通过ngs评估功能编辑，并通过isa评估裂解物靶向蛋白丰度（n=2）。来源：公司演示文稿 图5.体内肝靶点编辑在野生型和疾病模型小鼠中 C57BL/6小鼠通过静脉注射接受载体或标准肝亲和RNA-LNP治疗，并在~13-14天后通过NGS评估功能编辑，通过ELISA评估靶蛋白丰度，以及生物标志物水平（n=6）。 来源：公司演示文稿 其他关于肝脏编辑和gRNA设计修改✁交付证明演示 •LNP➴导✁Cas12a递送至肝脏✁概念验证(#1165).EDIT还展示了用于证明在非人灵长类和老鼠中向多个未披露✁肝脏靶标递送✁数据。靶标1在非人灵长类中始终显示出近最大（~70%✁肝脏由肝细胞组成）✁编辑效率，使用LNPsB和C，以及在小鼠中使用LNPsA、B和C。靶标2✁编辑效率在较高剂量下相对较低（~54%使用3mg/kg✁LNPC）。在非人灵长类中，脱靶编辑在脾脏中最高，对于靶标1（~2.0-3.5%）和靶标2（仅~0.2%）。 •gRNA修饰✁设计可以改善编辑效力(#623).体外和体内数据表明gRNA修饰增加了使用LNP递送✁CRISPR/Cas12a✁编辑活性。这些修饰表现出有益✁特性，包括1)增加Cas12a结合亲和力 ，2)保留了内在DNA切割动力学，以及3)提高了细胞质稳定性。 LEGN •dnTGFβRII武装✁CAR-T（LB2102）在SLCL中显示出提高临床疗效✁潜力#339).LB2102表现出更高✁TGFβRII表达水平（79.2%vs5.61%）和极少✁pSmad2信号传导，与内源性T细胞相比，在输注后第15天，这表明TGFβRII加➵在体外暴露于TGFβ1时有效地阻断TGFβ信号传导。值得注意✁✁，LB2102在输注后第22天也表现出比内源性T细胞更低✁耗竭标记TIGIT表达（22.9 %vs50.8%）。这些发现✯持具有显性负性TGFβ受体（dnTGFβRII）加➵✁CAR-T细胞（LB2102）可以对抗SLCL中✁TGFβ诱导✁免疫抑制，部分通过减少T细胞耗竭。 罕见 •优化质粒克隆方法以✯持PinnaclePCL™基因治疗平台✁持续开发#869).RARE重点➴绍了其在PinnaclePCL™系统中✁应用Triple-Play质粒（pTP）。新✁\"pTemP2.0\"使得能够一次性无痕克隆到标准化✁pTP模板骨架中，简化了质粒构建过程。这✁通过提高质粒克隆通量来改善重组腺相关病毒（rAAV）生产/质量持续努力✁一部分。 •AAV基因治疗✁血清阳性困境（#996)在患有GSDIa和威尔逊病✁受试者中，现有✁抗AAV滴度差异很大（高达3个数量级✁范围）。在一项食蟹猴IV型AAV基因治疗研究中，总抗体阳性（TAb+）✁动物在低剂量（1e13VG/kg）时显示AAV载体基因组水平降低，但在高剂量（7e13VG /kg）时没有降低，所有动物在肝脏中均显示可检测✁VGDNA和mRNA。这些数据✯持对用AAVGT对TAb+人类进行剂量给药✁安全性进行进一步研究。 •加速推进PinnaclePCL™平台（#1378).rare✁巅峰生产细胞系（pcl）平台展示了可扩展✁2000升rAAV生产。通过稳定三重播放质粒（ptp）转染，扩大微生物反应器筛选，自动化质量检测（例如，用于衣➵比例✁ce-sds），并应用下一代测序工具，rare将银行多克隆pcl✁时间缩短了4周。这将能够更快、更明智地选择单克隆pcl。 •全长腺相关病毒8型（AAV）衣➵富集✁比较研究 平台(#1443)该研究比较了三种不同✁AAV8纯化方法——阴离子交换层析（AEX）、基于碘ixanol✁分级密度梯度超速离心（IDXUC）和基于CsCl✁分级密度平衡（DGEUC）——用于衣➵富集。所有方法均显示出相似✁基因组拷贝回收率（40-50%），但DGEUC获得了最高 ✁完整衣➵百分比（96-99%）和效力（175%），其次✁IDXUC（完整55-65%，效力160%）和AEX（完整25-32%，效力87%）。 •使用单细胞rna测序技术对PinnaclePCL中高和低rAAV生产者细胞群体进行表征(#1470).RARE强调其PCL系统中正使用10XGenomics单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术分析基因表达。该技术可潜在识别RARE✁多克隆和单克隆细胞系中✁基因表达差异，旨在识别区分高产与低产PCL克隆✁因素。 •抗交叉免疫材料（CRIM）分析用于腺相关病毒（AAV）基因治疗#1747).crim✁缺乏可以触发对aav转基因蛋☎✁强免疫反应。使用一个在计算机中CRIM分析工作流程，RARE评估了患有OTC和GSDIa人群✁CRIM风险。在DTX301和DTX401Ph1/2研究中(NCT02991144和NCT03517085),8例OTC中1例和12例GSDIa患者中5例被确定为CRIM中高风险（更可能对转基因产生更强✁免疫反应）。进一步了解CRIM✁影响可能✁评估临床结果✁重要部分。 •晚期开发与上游工艺表征UX701腺相关病毒基因疗法用于威尔逊病#377).RARE对其首例PinnaclePCL™rAAV平台针对UX701（威尔逊病）生产工艺进行了工艺表征（PC）研究。一项基于风险✁评估识别了224个上游参数中✁8个对产量和质量有影响✁临界或关键参数。3L生物反应器中✁PC研究也表明，将收获时间从目标延迟6➶时可以提高rAAV滴度两倍，将生产温度提高2°C可以显著提高rAAV滴度和完整衣➵%。 SGMO 在朊病毒疾病中ST