近三年创新药IND和NDA受理逐年升高，2023年度注册申请和审批量均创新高。2020年药品注册管理办法强调药品的安全性、有效性和质量可控性，临床药理学研究贯穿药物研发全过程。
临床药理学是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用的交叉学科，通过PK、PD等方法探索和优化临床试验中的剂量，支持最终上市剂量。
为解决研发过程和审评过程中临床药理学相关问题，已发布21项技术指导原则，包括5项一般性指导原则、7项涉及不同药物分类的原则和9项具体临床药理学研究原则。
创新药临床药理学审评常见问题包括临床药理学研究的整体策略、暴露-效应关系和剂量选择。传统策略存在的问题包括样本量有限、前期剂量探索不充分、患者获益有限等。
当前临床药理学研究的整体策略应以小分子化药为例，开展以下研究：依据临床前数据建立转化模型，推导FIH剂量和研究范围，进行清晰的ADME过程研究，支持后续剂量调整；进行体内代谢过程研究，支持后续代谢物研究和肝肾功能损害研究；进行群体PK和PBPK定量模拟，结合PD数据建立暴露-效应关系，获得治疗窗口；纳入更多情形的患者人群进行关键研究，进行BE桥接关键研究，收集健康人和患者人群的PK数据，持续收集PD指标，研究影响因素（内因：肝肾功能不全、年龄、性别、基因多态性；外因：DDI、食物、代谢酶、转运体、质子泵）和生物药剂学（BA/BE）。
如何进行暴露-效应关系分析：指标选择需与药物效应具有潜在相关性，暴露量收集需充分，包括生物标志物、替代终点、临床终点等；方法选择需根据所需回答的问题，选择合适的模型，模型具有“学习-确定”的特性，不断更新和验证。
如何进行剂量选择：帕博利珠单抗在研发过程进行的暴露-效应分析显示，一般人群剂量选择基于暴露-有效性关系，人群剂量调整基于模型模拟肾功能不全患者的暴露，通过暴露-效应分析支持剂量选择；儿科外推时，基于暴露-效应关系的理解，通过模型考察生长发育有关的协变量，与成人剂量进行暴露量匹配，选择儿科人群剂量。
总结：根据具体药物，所需回答的问题有所不同，制定合理的临床药理研究策略，形成整体证据链；前瞻性设计，随着数据的累积，可靠的模型助力获得清晰的暴露-效应关系；合理的剂量范围研究和充分的剂量合理性评估支持模型引导的剂量探索和优化；剂量探索和优化对于每个药物和患者至关重要。
