国家药监局：创新药审评中临床药理常见问题和考虑

>近3年创新药IND和NDA受理逐年升高2023年度注册申请和审批量均创新高。 >2020年药品注册管理办法： 药品的安全性、有效性和质量可控性：根据药物特点和研究目的#，研究内容包括临床药理学研究、探索性临床试验确证性临床试验和上市后研究。 审好药，为人民 临床药理学研究内容和自的 >临床药理学是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科。>通过采用PK、PD等，探索和优化临床试验中的剂量，支持最终上市剂量。 临床药理学研究贯穿药物研发全过程 临床药理学研究贯穿药物研发全过程 创新药临床药理学审评 >为解决研发过程和审评过程中临床药理学相关问题，发布技术指导原则进行规范共21项* 1.创新药临床药理学研究技术指导原则.20212.模型引导的药物研发技术指导原则.20203.成人用药数据外推至儿科人群的定量方法学指导原则20234.药物暴露-效应关系研究技术指导原则.征求意见中5.模型引导的创新药物剂量探索和优化技术指导原则，征求意见 般性指导原则：5项 涉及不同药物分类：7项 具体临床药理学研究：9项 创新药临床药理学研究相关，截止8月1日，含征求意见稿 创新药临床药理学审评 >为解决研发过程和审评过程中临床药理学相关问题，发布技术指导原则进行规范共21项* 1.细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则（征求意见稿)2.基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗PD-1PD-L1抗体可选给药方案的技术指导原则.20243.治疗性蛋白药物临床药代动力学研究技术指导原则.20214.抗肿瘤药首次人体试验扩展队列研究技术指导原则.20215.抗体类药物临床药理学研究技术指导原则，征求意见中6.肽类药物临床药理学研究技术指导原则.征求意见中7.改良型新药调释制剂临床药代动力学研究技术指导原则，2022 涉及不同药物分类：7项 具体临床药理学研究：9项 *创新药临床药理学研究相关，截止8月1日，含征求意见稿 创新药临床药理学审评 为解决研发过程和审评过程中临床药理学相关问题，发布技术指导原则进行规范共 1.放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则.20242.生理药代动力学模型在儿科人群药物研发中应用的技术指导原则.20233.#新药研发过程中食物影响研究技术指导原则.20224.创新药人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则20225.肾功能不全患者药代动力学研究技术指导原则.20226.化学药创新药临床单次和多次给药剂量递增药代动力学研究技术指导原则.20217.药物相互作用研究技术指导原则.20218.群体药代动力学研究技术指导原则.20209.儿科用药临床药理学研究技术指导原则.2020 具体临床药理学研究：9项 创新药临床药理学研究相关，截止8月1日含征求意见稿 创新药临床药理学审评常见问题和考虑 临床药理学研究的整体策略（研究设计、影响因素、生物药剂学） 暴露-效应关系（参数、数据、评价方法） 剂量选择（合理性、充分性评估） 审好药，为人民 创新的深入临床药理学研究的整体策略所有变化 如何制定科学合理的整体策略 基本原则： 口基于清晰的人体ADME过程，结合PD，围绕患者人群的剂量问题，关注可能影响剂量的有关因素。 口具体品种，具体问题，具体分析 口MIDD的理念，填补知识空白，形成整体证据链 临床药理学研究的一般整体策略 当前临床药理学研究的整体策略 口以小分子化药为例开展以下临床药理学研究，以及指导后续研发，回答科学问题 口依据临床前数据建立转化模型，推导FIH剂量和研究范围口清晰的ADME过程口PK线性范围支持后续剂量调整口体内代谢过程，支持后续代谢物研究、肝肾功能损害的研究口群体PK和PBPK定量模拟不同情形下的PK；口结合PD数据建立暴露-效应关系获得治疗窗口关键研究中纳入更多情形的患者人群口BE桥接关键研究的安全有效性数据 MIDD 口健康人SAD、MAD、MB口患者人群期PK口I川期目标人群PK 口持续收集PD指标 影响因素的研究：内因：肝肾功能不全、年龄、性别、基因多态性外因：DDI、食物、代谢酶、转运体、质子泵生物药剂学：BA/BE 创新药临床药理学审评常见问题和考虑 临床药理学研究的整体策略（研究设计、影响因素、生物药剂学） 暴露-效应关系（参数、数据、评价方法） 剂量选择（合理性、充分性评估） 案例-暴露-效应关系 E-R相关问题和考虑 案例-剂量选择 传统抗肿瘤药剂量选择 口样本量有限，前期剂量探索不充分，患者不能获得疗效最大化和毒性最小化，患者获益受损 口受试者脱落，试验失败 如何进行暴露-效应关系分析 随着数据的累积，不同阶段的暴露-效应关系支持后续研发 传统的剂量选择有一定的合理性，范式变化 整体策略存在的问题 以小分子化药为例开展的临床药理学研究如下： 口未深入考察内外因素对PK的影响，关键研究目标人群的入排标准需排除相应人群，导致后续说明书适应症人群不能充分代表全部目标人群口患者获益有限口影响产品竞争力 ?单次剂量爬坡+多次剂量爬坡 ?食物影响研究 ?物质平衡研究 外在因素的影响：药物-药物相互作用研究 当前临床药理学研究的整体策略 口以小分子化药为例开展以下临床药理学研究，以及指导后续研发，回答科学问题 口依据临床前数据建立转化模型，推导FIH剂量和研究范围口清晰的ADME过程口PK线性范围支持后续剂量调整口体内代谢过程，支持后续代谢物研究、肝肾功能损害的研究口群体PK和PBPK定量模拟不同情形下的PK；口结合PD数据建立暴露-效应关系获得治疗窗口关键研究中纳入更多情形的患者人群口BE桥接关键研究的安全有效性数据 口健康人SAD、MAD、MB口患者人群期PK口川期目标人群PKPD :口持续收集PD指标 影响因素的研究： 内因：肝肾功能不全、年龄、性别、基因多态性外因：DDI、食物、代谢酶、转运体、质子泵生物药剂学：BA/BE 既往传统的临床药理学研发策略曾发挥了重要作用 口中国人群的PK特征如何口与国外人群的PK相比，是否有较大差异口是否可桥接国外剂量 整体策略的考虑 核心数据 如何进行暴露-效应关系分析 口指标的选择：选择与药物效应具有潜在相关性的暴露指标，作用机制有关口暴露量的收集需充分：涉及前期剂量探索、样本量、PK采样时长、协变量信息的采集... 暴露相关 口生物标志物、替代终点、临床终点等：临床终点一致或相关性强的有效性指标口常规安全性信息收集，关注影响依从性或生活质量的不良反应事件，收集影响给药剂量的信息 效应相关 口根据所需回答的问题，选择合适的模型口模型具有“学习-确定”的特性，不断更新，验证 方法相关 如何进行剂量选择 暴露-效应关系 帕博利珠单坑在研发过程进行的暴露-效应分析： 剂量选择 一般人群的剂量 口某双特异性抗体，靶向BCMA，较宽范围进行剂量探索，CRS的发生；口暴露-有效性关系显示：暴露量高（Caverage28d）、基线BCMA低、无基线髓变病变（EMD）、既往治疗线数少，具有较高的ORR，对维持剂量进行选择。 人群的剂量调整 口某小分子靶向抗肿瘤药，基于模型模拟肾功能不全患者的暴露，通过进行暴露-效应分析，支持肾功能不全患者的剂量口儿科外推时，基于暴露-效应关系的理解，通过模型考察生长发育有关的协变量，与成人剂量进行暴露量匹配，选择儿科人群剂量 剂量相关问题和考虑 总结 根据具体药物，所需回答的问题有所不同，制定合理的临床药理研究策略，形成整体证据链 前瞻性设计，随着数据的累积，可靠的模型助力获得清晰的暴露-效应关系 合理的剂量范围研究和充分的剂量合理性评估支持模型引导的剂量探素和优化 剂量探索和优化对于每个药物和患者至关重要。 免责声明免责声明