国家药监局：先进治疗药品药学审评常见问题及审评考虑

概述 药学常见问题和考虑 2 小结 一、概述 申报审批情况 >全球主要监管机构批准产品上市情况 1.CAR-T产品与国外基本持平2.于细胞和基因治疗产品与国外存在较大差距 我国临床试验申请情况 1.申报数量逐年增长2.产品类型复杂多样3.用于复发难治性肿瘤和罕见病 一、概述 一、概述审评依据 药学常见问题和考虑 药学常见问题和考虑 √CAR-T产品药学问题及考虑 药学问题 审评考虑 详细提供RCL检测方法、方法验证，取样阶段及检测量计算，阳性对照及终点结果判定等资料开展代表性工艺批次病毒的全基因组测序，分析潜在突变位点和序列制定企业内控标准详述变更历史，明确变更内容及风险评估，基于变更阶段和变更风险开展全面的可比性研究产能验证应结合厂房和设备、人员、QC检测能力和设备匹配等综合考虑，关注同时段多个复杂步骤同时操作风险结合关键临床批次、商业化代表性批次、稳定性变化、方法变异度综合考虑开展全面验证，验证菌种类选择合理性，方法等效或优效药典方法，并行检测按照《中国药典》明确检定细胞来源并进行检定为人民 生产用物料控制 慢病毒质量控制问题（如RCL、基因组鉴别等）慢病毒入厂检测标准缺失生产工艺 工艺变更历史和可比性研究不清晰不全面最大产能验证不充分 质量研究和控制 质量项目标准限度（CAR阳性率、工艺相关杂质残留）制定依据不充分快速方法（无菌、支原体）验证不全面检定用细胞来源和检测信息缺失 二、药学常见问题和考虑 药学常见问题和考虑 >干细胞产品药学问题及考虑 药学问题 审评考虑 完善筛查种类，监管机构批准血源筛查试剂盒，窗口期对病原体筛查影响评估使用合理性，加强安全性评估并完善种属特异性病毒检测开展基因修饰细胞（如iPSC）单克隆筛选，明确筛选和确认方法，建立细胞库并全面检定明确每个批次与细胞库批次对应关系建议结合产品类型和工艺特点明确非自的细胞类型，细胞表面标志物方法局限性，考虑开发特定方法建议优化检测方法，确保检测方法适用性，提高检测灵敏度，充分评估残留风险 》生产用物料控制 供者病原微生物筛查不全面人源/动物源性物料未控制外源因子基因修饰细胞未筛选单克隆和建库 》生产工艺 批次信息来源不清晰，可追溯性差 质量研究和控制 未开展非目的细胞检测和控制 肿瘤细胞（如iPSC）残留检测方法不完善 药学常见问题和考虑 药学常见问题和考虑 溶瘤病毒产品药学问题及考虑 药学问题 审评考虑 按照《中国药典》要求开展细胞库检定病毒种子批可考虑采用中和法、对照细胞法检测，PCR、深度基因测序作为补充检测方法开展未处理收获液的外源病毒因子检测，参照病毒种子批要求种子批、限传代次病毒、代表性工艺批次样品全基因组测序识别非预期突变，开展突变序列或位点的安全性评估 》生产用物料控制 细胞库、病毒种子批检定不全面 病毒种子基因突变未充分评估 》生产工艺 生产过程中未开展未处理收获液/对照细胞检测 >质量研究和控制 代表性工艺批次未开展全基因组测序 药学常见问题和考虑 药学常见问题和考虑 >AAV产品药学问题及考虑 药学问题 审评考虑 任何动物/人源材料应根据来源、生产工艺开展特定病毒的检测和控制，必要时建立内控标准弹状病毒控制：细胞库、生产过程控制/原液、代表性模式病毒开展病毒清除验证工艺过程控制样品检测外源病毒因子干扰药典方法，可考虑中和抗体中和或对照细胞法建议关注rcAAV检测方法适用性和灵敏度，阳性对照病毒选择合理性，制定合理标准限度 生产用物料控制 培养基中动物源性材料未开展特异性病毒检测昆虫细胞含有弹状病毒未开展全面风险评估生产工艺 生产过程中未开展未处理收获液外源病毒（如杆状病毒）检测结果阳性 >质量研究和控制 rcAAV检测方法未确认/验证，未设定标准限度 三、小结 ◆产品类型不同风险不同，同类产品工艺不同风险也不同，结合产品和工艺特点，建立整体风险控制深入理解和学习技术指南要求，规范开展药学研究产品新，认知有限，采用多种技术手段和方法开展产品特性的研究重视共性向题及技术要求，提高研发和甲报质量，加强沟通交流 审好药，为人民 免责声明免责声明