国家药监局：先进治疗药品药学审评常见问题及审评考虑

概述

• 申报审批情况：CAR-T产品与国外批准情况基本持平，但细胞和基因治疗产品与国外存在较大差距。
• 我国临床试验申请情况：申报数量逐年增长，产品类型复杂多样，主要用于复发难治性肿瘤和罕见病。

审评依据

• 药学常见问题和考虑：涵盖CAR-T、干细胞、溶瘤病毒和AAV产品。

CAR-T产品

• 药学问题：
  • 慢病毒质量控制问题（如RCL、基因组鉴别等）。
  • 慢病毒入厂检测标准缺失。
  • 生产工艺变更历史和可比性研究不清晰不全面。
  • 最大产能验证不充分。
  • 质量研究和控制问题（如CAR阳性率、工艺相关杂质残留标准制定依据不充分，快速方法验证不全面，检定用细胞来源和检测信息缺失）。
• 审评考虑：
  • 详细提供RCL检测方法、方法验证，取样阶段及检测量计算，阳性对照及终点结果判定等资料。
  • 开展代表性工艺批次病毒的全基因组测序，分析潜在突变位点和序列制定企业内控标准。
  • 详述变更历史，明确变更内容及风险评估，基于变更阶段和变更风险开展全面的可比性研究。
  • 产能验证应结合厂房和设备、人员、QC检测能力和设备匹配等综合考虑，关注同时段多个复杂步骤同时操作风险。
  • 结合关键临床批次、商业化代表性批次、稳定性变化、方法变异度综合考虑开展全面验证，验证菌种类选择合理性，方法等效或优效药典方法，并行检测。

干细胞产品

• 药学问题：
  • 供者病原微生物筛查不全面。
  • 人源/动物源性物料未控制外源因子。
  • 基因修饰细胞未筛选单克隆和建库。
  • 批次信息来源不清晰，可追溯性差。
  • 未开展非目的细胞检测和控制。
  • 肿瘤细胞（如iPSC）残留检测方法不完善。
• 审评考虑：
  • 完善筛查种类，监管机构批准血源筛查试剂盒，窗口期对病原体筛查影响评估使用合理性，加强安全性评估并完善种属特异性病毒检测。
  • 开展基因修饰细胞（如iPSC）单克隆筛选，明确筛选和确认方法，建立细胞库并全面检定，明确每个批次与细胞库批次对应关系。
  • 建议结合产品类型和工艺特点明确非自的细胞类型，细胞表面标志物方法局限性，考虑开发特定方法。
  • 优化检测方法，确保检测方法适用性，提高检测灵敏度，充分评估残留风险。

溶瘤病毒产品

• 药学问题：
  • 细胞库、病毒种子批检定不全面。
  • 病毒种子基因突变未充分评估。
  • 生产过程中未开展未处理收获液/对照细胞检测。
  • 代表性工艺批次未开展全基因组测序。
• 审评考虑：
  • 按照药典要求开展细胞库检定病毒种子批，可考虑采用中和法、对照细胞法检测，PCR、深度基因测序作为补充检测方法。
  • 开展未处理收获液的外源病毒因子检测，参照病毒种子批要求种子批、限传代次病毒、代表性工艺批次样品全基因组测序识别非预期突变，开展突变序列或位点的安全性评估。

AAV产品

• 药学问题：
  • 细胞库、病毒种子批检定不全面。
  • 病毒种子基因突变未充分评估。
  • 生产过程中未开展未处理收获液外源病毒（如杆状病毒）检测结果阳性。
  • rcAAV检测方法未确认/验证，未设定标准限度。
• 审评考虑：
  • 任何动物/人源材料应根据来源、生产工艺开展特定病毒的检测和控制，必要时建立内控标准。
  • 弹状病毒控制：细胞库、生产过程控制/原液、代表性模式病毒开展病毒清除验证。
  • 工艺过程控制样品检测外源病毒因子干扰药典方法，可考虑中和抗体中和或对照细胞法。
  • 建议关注rcAAV检测方法适用性和灵敏度，阳性对照病毒选择合理性，制定合理标准限度。

小结

• 产品类型不同风险不同，同类产品工艺不同风险也不同，结合产品和工艺特点，建立整体风险控制。
• 深入理解和学习技术指南要求，规范开展药学研究。
• 产品新，认知有限，采用多种技术手段和方法开展产品特性的研究。
• 重视共性向题及技术要求，提高研发和甲报质量，加强沟通交流。