抗肿瘤药药学审评中的共性问题

前言 抗肿瘤药药学审评的一般考虑 抗肿瘤药药学审评的共性问题 总结 前言 政策法规·制度改革、药品管理法、注册管理办法 技术指南制定指导原则、与国际接轨 程序服务优化申报/审评/审批程序、沟通交流 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 国发【2015】44号 表619) : 2015-08-18 各备、自治区、直销市人民政府，国务院部要、各商属机构： 近年来，我国医药产受快速发展，药品疗器城压量和标每不新高，教好范满是了公众用需要，与比用时，否品医疗器核审评审批中存在的阅造也日益案出，注别施来急高新药的上市审批别间这长，药品研发机构科研人费不提中请药品注能，前明药品创新的积假性，为此，现就改革药品医疗器城审评审批别度维出以下息见 国家药品监督管理局 National Medical ProductsAdministration 中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》 发表 : 2017-10-09 新华社北京10月多日电近日，中共中央力公厅、国务院力公厅印发了《关于深化审评审就制度改茶鼓数药品送疗器能创新的息见》，并发出通知，要求签地区各部门结合实际认真需代落实。审好药，为人民 版权所有，请勿转载 前言 化学药品创新药药学相关技术要求： 《创新药（化学药）川期临床试验药学研究信息指南》【2018】《化学药品创新药1期临床试验申请药学共性问题相关技术要求》【2020】《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》【2020】《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》【2021）《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》【2021】《化学药品创新药Ⅲ期临床试验前会议药学共性问题及相关技术要求》【2023】《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（试行）》【2024】 审好药，为人民 前言 化学新药（1类和2类）获批数量（按品种计） 审好药，为人民 抗肿瘤药药学审评的一般考虑 CDE抗肿瘤药药学审评的一般考虑 >临床申请：受试者安全 一临床试验用药制备过程应执行GMP要求一阶段性的药学研究是否可支持所申请的临床研究 >上市申请：安全、有效、质量可控 一上市药品质量控制体系的研究与建立 抗肿瘤药药学审评的共性问题 一、起始原料 定义：用于生产某种原料药并成为该原料药结构的重要组成部分的一种原料、中间体，或者其它原料药。通常应具有明确的物理、化学性质和结构。(ICHQ7) ·起始原料是原料药质量控制整体策略的重要组成部分。·起始原料是注册申报工艺描述的起点。·起始原料是监管机构对原料药实施GMP监管的起点。 版权所有，请勿转载 抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题：起始原料选择不合理 起始原料选择的基本原则一一ICHQ11及问答文件 ：具备明确化学特性和结构的物质，作为重要的结构片段并入原料药的结构，·未分离的中间体通常不被考虑作为起始原料。研究论证杂质在原料药工艺中的产生、转化、清除，制定生产工艺的杂质控制策略。 影响原料药杂质谱的反应步骤应纳入原料药生产工艺。 需要对反应过程进行精确控制（如：较窄的参数范围），或者需要额外增加单元操作来控制特定杂质，否则将会影响原料药的杂质谱，通常需将这些步骤纳入原料药生产工艺。 ·采用汇聚型原料药生产工艺，每个分支中自从首次使用起始原料的步骤开始，需要遵循CHQ7中描述的生产质量管理规范（GMP），制定合理的控制策略，为原料药的质量提供保证 选择起始原料应当考虑上述全部原则，而不是孤立地遵循某一个原则。 审好药，为人民 版权所有，请勿转载 CDE抗肿瘤药药学审评的共性问题 案例：起始原料选择不合理 NDA申报时，选择化合物ENA和ENB为起始原料 化合物ENB结构相对复杂 ENB引入多种杂质（位置异构体脱卤素、水解产物等），这些杂质在制备化合物ENB时形成的转化产物难以在化合物ENB有效控制，同时其引入的杂质与终产品的杂质高度重合（影响终产品杂质谱）原料药杂质控制风险高 参照ICHQ11及其问答文件，建议合成路线前移，选择合理的起始原料。 抗肿瘤药药学审评的共性问题 二、工艺研究与控制 ·药品质量的稳定可控是通过选择合理的生产工艺以及良好的过程控制来保证。 ·需要通过系统、深入的工艺研究，获得良好的生产工艺与过程控制，建立能够持续生产出预期质量原料药和制剂的商业化生产工艺。 版权所有，请勿转载 抗肿瘤药药学审评的一般考虑 CDE抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题：起始原料选择不合理 半合成原料药起始原料的选择 ，建议从源物质（微生物或植物）开始，将其纳入原料药生产工艺。 ·如证明合成工艺中的一个已分离的中间体符合ICHQ11选择起始原料的原则，则该分离中间体可被提议作为起始原料。 对起始原料能否进行分析表征进行特别评估，包括其杂质谱，以及发酵过程、植物和提取过程是否对原料药的杂质谱产生影响。 ·来源于微生物和其他污染物的风险评估与研究。 版权所有，请勿转载 CDE抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题： ：工艺研究不到位，临床试验期间不断变更，报产工艺尚不稳健 ·工艺参数控制范围支持依据不充分（控制范围过宽，无依据） 对影响关键质量属性的工艺步骤和参数缺少控制（无关键步骤和参数 ·中间体杂质研究与控制不全面 工艺杂质研究不完善、杂质转化衍生风险、杂质检出/定量能力 ·制剂处方工艺变更研究不充分，未评估相关变更对制剂质量的影响，缺少桥接研究。 审好药，为人民 版权所有，请勿转载 CDE抗肿瘤药药学审评的共性问题 版权所有，请勿转载 抗肿瘤药药学审评的共性问题 抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题 未进行NDSRI的评估与研究（NitrosamineDrugSubstance-RelatedImpurities） 活性成分与亚硝酸盐相互作用产生的亚硝胺类杂质 原料药、制剂均有可能产生NDSRI 国际药品监管机构（含WHO等）发布了NDSRI风险评估与控制指导原则 FDA，EMA公布了部分活性成分相关的NDSRI限度 抗肿瘤药药学审评的共性问题 五、晶型 研究及审评的关注点 ，开展晶型筛选、晶型溶解度与溶解速率、结晶工艺开发、晶型稳定性研究，通常采用热力学稳定的晶型作为开发晶型，避免采用混晶·采用亚稳态晶型，需特别关注晶型的稳定性，采取措施避免贮藏期间晶型转变·重点关注原料药生产工艺、制剂生产工艺、贮藏期间可能形成的新晶型·参照1CHQ8、Q11加强结晶工艺研究与控制，注意批量放大对晶型影响的考察·关注批间的晶型一致性。 审好药，为人民 版权所有，请勿转载 国家药品监督管理局药品审评中心抗肿瘤药药学审评的共性问题CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 四、致突变杂质与亚硝胺杂质 ·伴随新药临床试验进展，参照ICHM7与S9持续完善致突变杂质评估与研究。 ·伴随新药临床试验进展，参照国内外相关技术要求开展亚硝胺类杂质的风险评估和研究，制定合理的控制策略。 《WHO预防和控制药品中亚硝胺污染的GMP考虑》《FDA人用药物亚硝胺杂质的控制》《FDA亚硝胺原料药相关杂质的推荐可接受摄入量限值的行业指南》《EMA人用医药产品中的亚硝胺杂质评估报告及问答》《化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行）》. 版权所有，请勿转载 抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题： ·多晶型研究不充分 可能存在的不同晶型研究不完善，未能筛选出热力学稳定的晶型 结晶工艺控制不稳定，制剂工艺可能的影响，发生转晶、混晶的风险 ·晶型控制不完善 未能建立有效区分不同晶型的分析方法（专属性、灵敏度） 缺少晶型稳定性考察（贮藏条件不合理） 审好药，为人民 版权所有，请勿转载 CDE抗肿瘤药药学审评的一般考虑 药学研发和NDA审评的挑战：如何保证商业生产批次可以桥接临床试验证明的药品安全性、有效性？如何确保商业生产批次生产可控、质量可靠？ CDE抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题：起始原料的杂质研究与控制不完善 结合起始原料制备工艺，简述杂质分析 包括有关物质、致突变杂质、毒性试剂/溶剂、金属催化剂等。 ·归属起始原料中的主要杂质，采用已知杂质样品比较筛选杂质检查方法（色谱柱、流动相组成、洗脱梯度、检测波长等），优选对杂质良好分离检出能力好的方法。 ：通过杂质加标-清除试验，考祭起始原料杂质在原料药工艺中的转化与清除（包括杂质原型以及衍生物），根据研究结果与多批次起始原料杂质检测数据，合理制定起始原料的杂质控制限度。 审好药，为人民 版权所有，请勿转载 国家药品监督管理局药品审评中心抗肿瘤药药学审评的共性问题CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 三、杂质研究与控制 ·伴随研发进展，要持续完善杂质谱研究。 ，申报上市时，参照ICHQ3A、Q3B等进行杂质研究，合理制定控制策略。 版权所有，请勿转载 抗肿瘤药药学审评的一般考虑 CDE >药学评价的完整性 一从CMC角度系统地、完整地评价抗肿瘤药的安全、有效和质量可控一从原料药、制剂、临床使用等多维度进行整体评价 >药学评价的一致性 一参考ICH指导原则进行评价，与国际评价标准一致。一附条件批准与完全批准药学评价要求一致 >药学评价的可衔接性 一临床试验样品与商业化生产样品的质量可衔接 一研发不同阶段产品（动物、人体、变更）的质量可衔接 核心是满足上市要求 审好药，为人民 抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题：选择依据论证不充分、不合理 ·起始原料选择的基本原则·分析方法检测起始原料中杂质的能力。·在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和清除，每个起始原料的拟定质量标准如何有助于控制策略。·定制合成化学品当做市售化学品 起始原料的选择依据论证的过程就是评价选择合理性的过程 版权所有，请勿转载 抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题： ·原料药杂质谱研究不完善、制剂方面对降解途径和降解产物研究 不完善 ：有关物质分析方法研究不到位（杂质归属、杂质制备、色谱条件、 方法专属性、物料平衡） ·控制限度制定不合理（无安全性依据、结合历史批次实际情况） 审好药，为人民 版权所有，请勿转载 国家药品监督管理局药品审评中心抗肿瘤药药学审评的共性问题CENTERFORDRUGEVALUATION,NMPA 四、致突变杂质与亚硝胺杂质 ·针对适用于晚期肿瘤适应症的产品，根据ICHS9问答，参照ICHQ3A和Q3B控制致突变杂质和亚硝胺杂质。 ：对于AP本身在治疗浓度下具有遗传毒性时，按照非致突变杂质控制致突变杂质和亚硝胺杂质。 对于同时申报多个适应症的产品，如涉及晚期肿瘤适应症以外的适应症，应严格按照ICHM7开展致突变杂质评估与研究、按照最新的国内外技术要求开展亚硝胺类杂质的风险评估和研究，制定合理的控制策略。 审好药，为人民 版权所有，请勿转载 CDE抗肿瘤药药学审评的共性问题 案例：晶型研究不完善 背景信息：某抗肿瘤药物，胶囊剂，原料药存在3种晶型 存在问题：川期临床试验后，制剂在25℃/60%RH放置12月发现晶型B有近25%转为晶型A。晶型A和B的溶解度有所差异 建立具有适宜专属性和灵敏度的定量检测方法经研究分析转晶与水分相关，包装增加复合膜袋和干燥剂完成了晶型A制备的制剂和晶型B制备的制剂在健康受试者的生物利用度研究，结果表明晶型B胶囊与晶型A胶囊生物等效， 审好药，为人民 抗肿瘤药药学审评的共性问题 存在问题 ·未按照相关要求评估 未结合产生的根本原因，从物料（起始原料、溶剂试剂等）、工艺、设备生产线等方面开展评估 ·研究和控制不充分 杂质结构确证不完善分析方法（检出能力、灵敏度与控制限度不匹配）限度的合理性未制定控制策略 版权