前言
- 概述了抗肿瘤药药学审评的政策法规背景，包括《药品管理法》、《注册管理办法》等，以及与国际接轨的技术指南制定原则。
- 提到了国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发【2015】44号）和中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。
- 列举了化学药品创新药药学相关技术要求，如《创新药（化学药）I期临床试验药学研究信息指南》等。
- 展示了化学新药（1类和2类）获批数量（按品种计）。
抗肿瘤药药学审评的一般考虑
- 临床申请阶段：受试者安全，临床试验用药制备过程应执行GMP要求，阶段性的药学研究是否可支持所申请的临床研究。
- 上市申请阶段：安全、有效、质量可控，上市药品质量控制体系的研究与建立。
抗肿瘤药药学审评的共性问题
起始原料
- 定义：用于生产某种原料药并成为该原料药结构的重要组成部分的一种原料、中间体，或其他原料药。
- 起始原料是原料药质量控制整体策略的重要组成部分，是注册申报工艺描述的起点，也是监管机构对原料药实施GMP监管的起点。
- 存在问题：起始原料选择不合理，建议从源物质（微生物或植物）开始，将其纳入原料药生产工艺。
- 案例：某抗肿瘤药物NDA申报时，选择化合物ENA和ENB为起始原料，ENB引入多种杂质，建议合成路线前移，选择合理的起始原料。
工艺研究与控制
- 药品质量的稳定可控是通过选择合理的生产工艺以及良好的过程控制来保证。
- 需要通过系统、深入的工艺研究，获得良好的生产工艺与过程控制，建立能够持续生产出预期质量原料药和制剂的商业化生产工艺。
- 存在问题：工艺研究不到位，临床试验期间不断变更，报产工艺尚不稳健；工艺参数控制范围支持依据不充分；对影响关键质量属性的工艺步骤和参数缺少控制；中间体杂质研究与控制不全面；制剂处方工艺变更研究不充分，未评估相关变更对制剂质量的影响，缺少桥接研究。
杂质研究与控制
- 伴随研发进展，要持续完善杂质谱研究。
- 申报上市时，参照ICHQ3A、Q3B等进行杂质研究，合理制定控制策略。
- 存在问题：起始原料的杂质研究与控制不完善；原料药杂质谱研究不完善、制剂方面对降解途径和降解产物研究不完善；有关物质分析方法研究不到位；控制限度制定不合理。
致突变杂质与亚硝胺杂质
- 针对适用于晚期肿瘤适应症的产品，根据ICHS9问答，参照ICHQ3A和Q3B控制致突变杂质和亚硝胺杂质。
- 对于AP本身在治疗浓度下具有遗传毒性时，按照非致突变杂质控制致突变杂质和亚硝胺杂质。
- 存在问题：未按照相关要求评估；研究和控制不充分。
晶型
- 研究及审评的关注点：开展晶型筛选、晶型溶解度与溶解速率、结晶工艺开发、晶型稳定性研究，通常采用热力学稳定的晶型作为开发晶型，避免采用混晶。
- 存在问题：多晶型研究不充分；晶型控制不完善。
溶出度
- 常见问题：溶出度方法的区分力研究不够；溶出度方法和分析方法无法重现；溶出度限度设置不合理；未提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据，未进行与注册批的对比研究。
- 案例：某胶囊，原料药BCS2类，在0.1N盐酸溶液快速溶出（15min，95%左右，完全溶出）：pH4.5中30min约75%/50min完全溶出、pH6.0和pH6.8缓冲液中溶出不完全（约70~80%），拟定0.1N盐酸溶液为溶出介质。前期动物试验和预BE研究显示不同粒度样品体内行为有差异，考察了0.1N盐酸溶液溶出介质对不同原料药粒度、不同辅料用量工艺参数制备样品的区分力，均为快速溶出（15min溶出完全）。
- 存在问题：拟定溶出条件对不同质量样品区分力较差；建议根据药物pH-溶解度曲线进一步加强溶出方法的筛选，建议筛选更高pH的溶出介质。同时注意对溶出方法进行区分力考察（如处方工艺略有差异、不同水分量、原料药粒度及分布/晶型等）。在此基础上，结合本品体内药代动力学特点，以及关键临床批次溶出情况，选择合理的溶出介质、取样时间点和溶出限度。
质量标准
- 参照ICHQ6A等指导原则制定原料药质量标准。
- 标准项目全面，关注检测项目的互补性、原料药与制剂标准的关联性。
- 研究但未定入质量标准中的项目，应说明原因，提供支持依据。
- 共性问题：质量标准项目不全面；变更研究不充分；限度缺乏合理依据；复核检验问题。
总结
- 申请人发挥主体责任，高水平的创新药一定是研发生产出来的，不是审评出来。
- 对标国际通行技术要求，做全面而深入的药学研究。
- 药学研究与临床推进匹配，药学审评要求不会降低。
- 加快上市产品（附条件批准）
- 建立良好的研发和电报策略，重视药学研究。
- 充分利用沟通交流，在关键临床试验节点，对药学问题进行充分讨论。
- 研发与审评相向而行，自标一致。
