细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则（试行）

细胞治疗药品药学变更研究与评价技术指导原则(试行） 目录 、前言 二、适用范围。 （一）基本原则3（二）细胞治疗药品变更研究的特殊性1.统筹性规划、前瞻性计划，2.细胞样品异质性和稀缺性的研究策略.63.生产全过程变更风险评估及控制 四、药学可比性研究技术要求9 （一）研究策略和内容 2.研究内容10 3.分析方法.19（四）稳定性对比研究20（五）药学可比性研究结果.20五、其他方面的考虑.22六、参考文献....24附录：已上市自体细胞治疗药品变更举例.27 一、前言 随着细胞治疗药品领域技术的发展和研究经验的逐步积累，全球范围内细胞治疗药品的研发和申报数量不断增加。按照药品研发的规律，在临床试验期间和上市后阶段，细胞治疗药品可能由于提升产品质量、扩大生产产能、降低生产成本等原因发生一系列药学变更。与传统生物制品不同，细胞治疗药品具有其独特性，包括结构设计及细胞组成多样、生产工艺复杂、质量属性表征手段有限、技术更新迅速，质量属性与临床安全性、有效性的相关性仍在探索中等，因此细胞治疗药品变更的风险评估、变更分类、研究方案设计和实施等均存在较大挑战。 为指导申请人/持有人科学地开展细胞治疗药品药学变更研究，规范细胞治疗药品全生命周期的研究与管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等相关规定和要求，制定本技术指导原则。 本指导原则基于当前的科学认知，结合细胞治疗药品的特性，重点从药学研究的角度阐述变更研究的基本考虑，主要用于指导申请人/持有人开展临床试验至上市后阶段的药学变更研究。本指导原则不具有强制性，若有可替代或适用的其他研究方法，或有不适用的内容，申请人/持有人可提供相应说明及相关替代研究的支持理由和依据。本指导原则为 细胞治疗药品药学变更研究的一般性技术要求，仅反映现阶段的认知和观点，随着技术的发展、认知的深入和经验的积累，本指导原则内容后续将逐步修订和完善。 二、适用范围 本指导原则所述的细胞治疗药品是指人源细胞系来源或人体来源的自体或异体细胞，经体外操作生产，再输入或植入到患者体内，通过调节细胞的生物活性、免疫特性或代谢状态，和/或通过体内细胞替换、再生和功能重建，进而用于人体实现预期用途的，以细胞作为活性成分发挥作用的药品。例如嵌合抗原受体T细胞（ChimericAntigenReceptorT-Cell，CAR-T）、肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor InfiltratingLymphocyte，TIL）、胰岛细胞、软骨细胞、干细胞及其衍生细胞等。结合现阶段细胞治疗药品药学变更研究现状和审评实践情况，本指导原则正文部分示例和附件内容主要针对自体细胞治疗药品，对于其他异体细胞治疗药品，如间充质细胞、通用CAR-T细胞、成体干细胞等，经评估也可适当参考。对于细胞与非细胞成分的组合产品，细胞衍生产品如细胞外囊泡、细胞裂解物、灭活细胞等，其细胞部分的药学变更研究也可能适用于本指导原则。 本指导原则不适用于输血用的血液成分，已有规定的、未经体外处理的造血干细胞移植，生殖细胞，以及由细胞组成的组织、器官类产品等。 从根本上改变药品设计或性质等，且不能证明变更对产品的结构、功能、作用机制以及安全性、有效性等方面保持一致的情形，不包括在本指导原则的适用范围内，例如关键细胞起始物料的变更（如同种异体变更为自体供体、脂肪来源细胞变更为脐带来源细胞等）；活性成分细胞类型的变更（如CD4*T细胞变更为CD8*T细胞）；目的基因序列的改变或目的基因的添加（如嵌合抗原受体的细胞外靶抗原结合结构域的变更或靶抗原单靶点变更为多靶点）等。 三、一般原则 （一）基本原则 申请人/持有人是变更管理的责任主体，对变更研究及研究结果的评估负责。鼓励申请人/持有人通过工艺优化持续提高产品的质量和安全性，同时证明变更对产品的安全性、有效性和质量可控性无不良影响。 在遵循生物制品变更研究一般规律的基础上，需充分考虑细胞治疗药品特殊性，开展相应的变更研究。基于细胞治疗药品技术迭代和研发流程的特点，鼓励申请人/持有人基于“质量源于设计”的理念，探索生产模式、生产用物料和生产工艺等各个药学方面对产品质量和安全性的影响。从早期研发阶段开始探索并逐步明确产品的关键质量属性，有利于更深入地理解产品质量属性与临床安全性、有效性的相关性，也有利于评估变更对产品质量的可能影响。工艺优化过 程中，鼓励申请人/持有人采用安全性更高的原材料和更安全的基因修饰系统，升发密闭性更强的设备，提高质量控制能力等。基于细胞治疗药品的特殊性和变更研究的复杂性，建议在研发期间提早制定变更研究的研发计划和策略，减少非预期变更对产品研发进程的影响。随看研发数据的不断积累，持续修订和完善变更研究计划。 考虑到细胞治疗药品的工艺特点、起始原材料的变异性和现有科学认知的局限性等方面，原则上，应在确证性临床试验开始前完成重大药学变更，锁定生产工艺，使确证性临床试验阶段的场地、产能、工艺、物料、检测、质量等方面与商业化生产密切衔接。一般不建议在确证性临床试验完成后实施药学重大变更，如有充分理由确需发生，应开展充分的可比性研究，并鼓励与监管机构进行沟通交流。 根据细胞治疗药品变更所处研究阶段的不同和药学变更情况的差异，相应的技术要求有所不同。如临床试验期间发生的药学变更，其研究与评估的重点为变更对受试者安全的影响和对临床有效性分析的影响，根据评估结果可提出补充申请，批准后实施，或经评估认为不影响受试者安全，直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告。考虑到细胞治疗药品的复杂性，鼓励收集更多变更后样品的临床试验数据以评估变更的影响。上市后的药学变更，按照药学变更可能对细胞治疗药品安全性、有效性和质量可控性的影响和程度， 分为重大变更、中等变更、微小变更，并可根据规定的路径进行申报、备案或报告。本指导原则的附录例举了自体细胞治疗药品部分上市后药学变更事项，基于科学和风险评估界定了具体变更事项的类别，供申请人/持有人参考。 变更可比性研究是递进式的，且可能需要多学科综合研究与评估。自前细胞治疗药品的关键质量属性仍在不断完善中，其与体内安全性和有效性之间的相关性尚需积累更多研究数据。申请人/持有人应根据当下的科学认知、生产经验、平台知识等，系统性地评估拟引入药学变更的风险并制定相应的风险控制措施，以保障产品质量不受影响。当药学可比性研究数据显示变更前、后产品的质量属性存在差异，且基于现有科学认知认为该差异可能对产品安全性、有效性有潜在影响，或者评估认为药学变更存在较大风险或不确定性，质量研究手段尚无法充分评估变更前后的可比性时，都可能需要进行非临床试验和/或临床的桥接研究。 （二）细胞治疗药品变更研究的特殊性 1.统筹性规划、前瞻性计划 细胞治疗药品的活性成分通常为高度“个性化”和“异质性”的活细胞，生产工艺可能涉及细胞采集、分离纯化、活化、基因修饰、细胞扩增、细胞收获等操作，中间样品的质量处于动态变化中，工艺变更对细胞质量的影响往往难以预测。相对于生产用物料质量控制、工艺及产品质量研究等 方面较为成熟的传统生物制品，细胞治疗药品生产使用的设备设施、耗材、原材料、生产工艺和分析方法等的变更均可能更大程度地影响生产工艺和/或药品质量。同时，由于该类药品的质量分析手段不仅受到细胞相关分析技术的限制，而且与工艺变更相关的药品质量属性往往需要进一步确认或重新识别，当药学变更风险较大时，仅采用有限的质量分析手段完成的质量可比性研究往往很难确定变更前后细胞样品的可比性，还可能需要探索新的质量分析手段，并重新验证产品的安全性和有效性。随着技术的发展，新型的基因修饰系统及修饰工艺、自动化生产设备和新型在线过程控制分析等创新技术的快速应用，在工艺优化、质量提高、产能扩增等的同时，也可能为变更研究引入新的风险因素。 基于细胞治疗药品变更研究的特殊性和复杂性，建议在研发期间对可能发生的药学变更进行预判，提早制定药学变更研究的研发计划和策略，减少非预期变更对研发进程的影响。随着研发数据的不断积累，持续修订和完善变更研究计划。对于上市后变更，建议结合细胞治疗药品持续改进、产品供应等需求总体布局、统筹推进各类药学变更，合理制定变更研究策略并拟定科学的风险控制措施，从而更前瞻性地管理细胞治疗药品全生命周期的药学变更。 2.细胞样品异质性和稀缺性的研究策略 细胞治疗药品的质量属性容易受到细胞本身的生物学 变异性影响，供者的个体差异对细胞产品质量属性、安全性或有效性的影响可能大于生产工艺变更相关变化的影响。对于自体细胞治疗药品，大部分供者细胞将用于产品制备，可用于变更研究的样品稀缺，需要拟定相应的变更可比性研究方案。该类药品研发各阶段难以建立标准品/对照品，需要结合分析方法研究等充分评估细胞样品纯度、生物学活性等检测结果的准确性。因此申请人/持有人在制定可比性研究策略时应深入探索，尽可能考虑供者细胞个体间的差异、原材料的质量变异性、工艺研究模型的代表性，并基于科学认知，选择与变更更为相关的质量属性，包括并不限于生物学属性，必要时应关注更有代表性的扩展表征属性等，在完善相关方法学验证/确认的基础上，开展充分的可比性研究。 考虑到起始细胞原材料的稀缺性和质量变异性，经评估细胞治疗药品的变更研究通常可以采用具有代表性的替代样品（如健康供者样品）进行，但需根据具体情况充分评估替代样品的代表性。为了降低起始细胞原材料的异质性对变更研究的影响，细胞治疗药品的可比性研究常采用相同供者来源的起始细胞一分为二（split-basedapproach）进行头对头可比性研究。可比性研究方案设计时，可考虑结合变更程度、研究阶段和统计学效力等合理设定研究用批次数量，并相应采用配对检验等统计学方法进行统计分析。 3.生产全过程变更风险评估及控制 细胞治疗药品的变更风险分析可能受限于药品本身的特殊性、当前研发阶段有限的研究数据、生产经验以及科学认知等，存在较大不确定性。例如细胞不能耐受终端灭菌、病毒灭活处理，变更无菌控制措施可能直接影响微生物安全性，需进行充分的风险评估。细胞治疗药品的制备工艺复杂，相关变更可能对细胞的质量特性产生较大程度的影响（如T细胞耗竭状态、干细胞分化能力或成瘤性改变等），并与安全性、有效性密切相关。细胞治疗药品通常对贮存和操作条件敏感，细胞活率或生物学活性可能随看贮存时间延长急剧下降，涉及中间样品储存、容器封闭系统、成品储存、运输及使用条件等方面的变更均可能影响产品质量和稳定性。考虑到相关认知仍处于逐步积累过程中，因而变更的风险评估和控制更具挑战性。 因此申请人/持有人必须具备足够的细胞治疗药品知识积累，具备风险识别、风险评估和风险管控的能力。风险评估方面，除了评估细胞治疗药品变更事项本身潜在的风险，还应考虑执行变更中伴随的不确定风险。基于细胞治疗药品药学变更的影响因素及范围，申请人/持有人应尽可能基于科学理论或实验数据全面评估变更的风险，并适当的覆盖可比性研究的深度以及范围，开展“生产全过程”药学可比性研究。建议根据变更风险评估设计可比性研究方案，如适用，变更研究中深入开展生产原材料对比研究、各工艺阶段中间 样品对比研究和细胞产品质量对比研究等，以评估并确认变更前后产品质量的可比性。 四、药学可比性研究技术要求 药学可比性研究的自的在于确认生产工艺变更前后的产品质量是否具有可比性。可比性研究的范围以及深度应基于现有的科学理解以及风险评估结论等合理制定。 （一）研究策略和内容 1.研究策略 变更可比性研究策略的制定应基于全方位的差异分析及风险评估，需仔细分析变更事项对生产工艺和产品质量可能造成的影响，并结合生产经验以及对变更事项的科学理解等综合评估。通常，细胞治疗药品可比性研究可采用两种策略：变更前后批次的头对头可比性分析（head-to-headorside-by-sidecomparison）和变更后批次与变更前历史批次数据的对比分析。考虑到工艺和质量分析等的变异性，头对头可比性研究的变量较少且研究全过