医药生物：《药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿意见）》点评-药品审批审评改革持续，创新药及CRO/CMO 企业再迎利好

请务必阅读正文之后的重要声明部分 [Table_Main] [Table_Title] 医药生物 药品审批审评改革持续，创新药及CRO/CMO企业再迎利好 ——《药品上市许可持有人制度试点方案和化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿意见）》点评 [Table_InvestRank] 分析师 联系人 孙建 S0740515080002 中泰医药生物小组 021-20315160 021-20315230 sunjian@r.qlzq.com.cn wanglw@r.qlzq.com.cn 2015年11月8日 [Table_Summary] 投资要点  事件：11月6日，为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）提出的开展药品上市许可持有人制度试点工作及改革药品注册分类工作的相关要求，食品药品监管总局起草了《药品上市许可持有人制度试点方案（征求意见稿）》和《化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）》。  点评：药品/器械审评审批意见及MAH试点方案的核心在于鼓励药品研发创新，提高新药产业转化率，利好创新药、高端仿制药及CRO/CMO企业。今年以来，随着药审改革等各项重磅政策的出台，我们一直强调清理积压、引导创新、提升标准是我国当前医药行业发展的源动力，此次MAH制度和改革化学药品注册分类征求意见稿的发布更是再一次验证了我们的观点，建议积极关注具备创新药研发积累药企、体现社会分工专业化的CRO（包括临床、临床前CRO）及CMO企业。  首先，我们对MAH制度和改革化学药品注册的核心内容进行了归纳总结：  MAH制度是参考美国、欧盟等国家和地区的做法，同时遵循“与我国地区经济发展水平匹配”的原则建立，将通过试点循序渐进，未来逐步完善推广。西方主要国家一般将药品上市许可颁发给医药企业集团总部或科研单位，而将药品生产许可发给具体制药工厂。在这一体制下，药品上市许可人可将药品的生产委托生产许可人负责，而药品的民事责任、赔偿责任及安全性责任则由药品上市许可人负责。这种制度有效降低了工业固定资产投入且加快了科技成果转化的过程。同时产生了合同生产、授权生产、委托加工、外包等多种药品上市许可人与药品生产许可人之间的合作模式。目前我国仅药品生产企业可以申请注册药品、取得药品批准文号。由于药品研发者不能申请注册药品，只能将研发成果转让给药品生产企业，或者成立药品生产企业自行生产药品。随着我国药品产业的快速发展，这一制度的弊端逐渐显现出来。在研发成果转让过程中，由于能否得到批准注册尚不确定，药品研发者容易处于劣势，难以在药品上市后持续获得收益，这抑制了研发者的积极性，不利于鼓励药品创新；若药品研发者成立药品生产企业自行生产药品，成本较高且不利于充分利用现有的生产资源。此次MAH征求意见稿的推出，便是参考美国、欧盟等国家和地区的做法，同时遵循“与我国地区经济发展水平匹配”的原则，在医药行业发展较为迅速、市场化程度最高的北京、上海、广东等地区率先进行试点推广，未来逐步完善推广。  新药重新定义，旨在提升仿制药标准，同时更加注重一致性评价。化学药品注册分类改革工作方案（征求意见稿）将新药进行了重新定义，将新药由现行的“未曾在中国境内上市销售的药品”调整为“未在中国境内外上市销售的药品”；将仿制药由现行的“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。新药在强调物质基础原创性和新颖性基础上，同时关注临床价值的要求，其中改良型新药要求比改良前具有明显的临床优势。仿制药强调与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认的药品。  为高质量新药及仿制药开设绿色通道，进一步推行新的注册办法。改革化学药品注册的文件还特别指出本方案发布实施前已受理的化学药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批；对于申请按照新注册 [Table_Industry] 证券研究报告 行业点评报告 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 2 - 行业点评报告 分类及技术要求开展审评审批的化学药品注册申请，设立绿色通道，按新标准补交费用后，不再补交技术资料，加快审评审批，符合要求的，批准上市，不符合要求的，不再要求补充资料，直接不予批准。  基于以上归纳，我们认为此次开展MAH制度和改革化学药品注册的具体影响在于：  促进医药研发与生产分工细化，提高研发与生产积极性，医药CRO以及CMO企业能够发挥自身优势，将共同受益。目前全球范围内，社会分工已不断走向细化，几乎所有跨国医药公司都将研发创新看做重中之重，新药研发成功之后，可基于MAH制度，大多委托给有规模化、集约化加工能力的工厂代工生产(OEM)，甚至有些研发业务也外包给CRO（合同研究机构）而自已掌握核心专利技术，并持有上市许可批文，在新药上市后的产业转化中也可取得大部分利润。这样使得本身具备研发能力但不具备生产能力的CRO企业，可以提高自身的盈利能力，进而投入更多的研发费用于创新药研究；而研发实力较弱质控比较强的CMO企业，则应考虑不以研发为主，而着力于提升质控水平，以接到更多的生产订单。因此，我们认为MAH能够促进医药研发与生产分工细化，医药CRO以及CMO企业可发挥各自优势，将共同受益。  减少审批资源浪费，加快我国新药上市的速度和质量，同时利好高质量仿制药及创新药龙头企业。据统计，截至2014年底，药审中心待审评任务总量达到18597个，同比2013年底，待评审任务总量增加了4362个，同一组分不同剂型、包装、规格重复申报文号的现象十分突出，企业实际生产的品种数远远小于所持有的批准文号数。因为药品生产技术转让不能顺利进行，目前只限于集团内部不同分厂或有50%股权关系的才可以转让已上市产品的生产技术，这使得重复申报便成必然，极大浪费了药监部门注册审批资源，MAH使得技术转让操作执行灵活，一定程度上减少不同主体间重复申报的情况，减少审批资源浪费，加快我国新药上市的速度和质量，创新药龙头企业规范化程度高，产品线积累丰富，申报品种数量多，将率先受益。此外，我们认为提高仿制药的一致性评价标准，势必会淘汰掉一些达不到标准的仿制药企业，同时也会一定程度上减少仿制药的申报量，有助于解决申报重复率高的问题，大大减少审评审批时间，并且高质量的仿制药企业按照新的注册办法申报走“绿色通道”的意愿也更加强烈，因此我们认为在整体加速、优胜劣汰、高质量先行的审批背景下同时利好高质量仿制药以及创新药龙头企业。  建议积极关注1）国内创新药龙头企业恒瑞医药（肿瘤创新药）、贝达药业（待上市）、微芯生物；2）布局创新企业安科生物（CAR-T）、北陆药业、香雪制药、银河生物等（肿瘤免疫治疗）3）CRO\CMO龙头：泰格医药、博济医药、博腾股份、九洲药业等。 图表1：中泰医药相关报告汇总 时间报告名称2015/7/27《医药CRO行业专题报告：蓝海市场，强者恒强》2015/8/2《药品审批效率提升，看好创新型药企及医药CRO龙头企业》2015/8/14《医药行业点评：政策关注度提升的背景下，看国内的创新药研发和国际化，关注“新”》2015/8/17《审视药审新政，展望国内医药格局变化趋势，看好创新药+CRO服务提升》2015/8/19《政策跟踪点评：这不仅仅是一套政策组合拳，药审改革山雨欲摧，创新研发势在必行》 来源：中泰证券研究所 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 3 - 行业点评报告 附录： 化学药品注册分类改革工作方案 （征求意见稿） 为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》政策要求，根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，制定本工作方案。 一、工作原则 按照分类科学、标准严格、质量提高的原则,在原有化学药品注册分类的基础上，结合国务院改革意见中有关药品分类的调整原则，对原有化学药品注册分类进行调整和完善。首先，根据药品的安全风险程度，将药品分为新药和仿制药两大类；其次，根据药品原创性和新颖性的不同，将新药进一步分为创新药和改良型新药；第三，在仿制药中，根据被仿制药上市情况不同，进一步细分为对境外上市、境内未上市药品的仿制，对境内上市药品的仿制以及境外上市药品申请境内上市三类。 二、化学药品新注册分类及说明 新药是指未在中国境内外上市销售的药品，将境外上市境内未上市药品纳入仿制药。调整后，化学药品新注册分类共分为1-5类（表1），具体如下： （一）根据物质基础的原创性和新颖性不同，将新药分为创新药（注册分类1）和改良型新药（注册分类2）两类。其中，创新药是指含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 改良型新药是在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化，且具有明显临床优势的药品。结构优化是指对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 （二）被仿制的参比制剂来源不同，其上市情况存在差异，研制者和监管部门对其上市基础的认识也随之不同，为便于申报，将仿制药分为3-5类。其中，注册分类3是指仿境外上市、境内未上市药品；注册分类4是指仿制境内上市药品；注册分类5是指境外上市的药品申请在境内上市。 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 4 - 行业点评报告 仿制药的基本要求是与参比制剂质量和疗效一致，参比制剂须为原研或国际公认的药品。原研药品指境外或境内首先批准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。国际公认的药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品。 表1化学药品新注册分类、说明及包含的情形 注册分类 分类说明 包含的情形 1 境内外均未上市的创新药 含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子，且具有临床价值的原料药及其制剂，包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂，但不包括对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。 2 境内外均未上市的改良型新药 2.1含有对已知活性成份成酯、成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。 2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。 2.3含有已知活性成份的新复方制剂。 2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。 2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。 3 仿制境外上市、境内未上市的药品 具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。 4 仿制境内上市的药品 具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。 5 境外上市的药品申请在境内上市 境外上市的原料或制剂申请在境内上市。 三、与注册分类相关的新的注册管理要求 （一）新注册分类1、2的药品，按照《药品注册管理办法》新药的程序申报；新注册分类3、4的药品， 请务必阅读正文之后的重要声明部分 - 5 - 行业点评报告 按照《药品注册管理办法》仿制药的程序申报；新注册分类5的药品，按照《药品注册管理办法》进口药品的程序申报。 申请人按照《药物研发与药品审评技术要求》开展化学药品的药物研发工作，根据化学药品新注册分类及《化学药品新注册分类申报资料要求》（附件）提交申报资料。 新注册分类2的药品，同时符合多个情形要求的，在申请表中一并予以列明。 （二）国家食品药品监督管理总局组织相关部门按照《化学药品新注