不锈钢设备铁丹红的去除维护和新产品发布

新清洗产品发布 Borer Chemie AG Life SciencesSectionSherry Tong 内容提纲： 1.不锈钢材料的基本知识2.铁锈和铁丹红3.我们的产品应用4.制药专用新产品发布 不锈钢材料的基本知识 不锈钢的主要成分 1、普通钢+其他金属元素（铬、镍、钼、钛、铌等）≈不锈钢 2、不锈钢中通常碳元素含量很低（小于0.1%），铬元素含量达到一定值时（大于12%）与镍元素共同作用才能真正防腐蚀。 3、杂质元素：碳、硫等含量过高会使不锈钢耐腐蚀性大大降低。 常温不锈钢表面状态 表面被一层致密的铬的氧化物保护。 分析表面构成 XPSX射线电子频谱 可以测定表面化学构成中的铁、铬元素及其氧化物、氢氧化物含量。 1、是针对均一性较好平面的理想方法。 X ray, without monochromator 2、可以测量7nm以内的深度。 electron Scan area by the lens 3、使量化成为可能。 4、在实验室中需要合格的检测员和检测设备才能完成测试。 不锈钢材料的标号和级别 目前中国习惯沿用美国钢铁学会标准和命名原则： （波洱公司文件中大多采用德国标准。） 奥氏体不锈钢中的300.系列是用途最广的系列之一。例如： 304——最普通、应用最广泛的工业不锈钢材料； 316——在304基础上添加钼元素，大幅提高了抗腐蚀能力，广泛应用于食品、制药和医疗器械制造中。 316L——在316基础上进一步降低碳元素含量（从0.08%降至0.03%或更低），耐腐蚀周期更长。 904L——“超级奥氏体不锈钢”。更高的铬元素含量（超过24%），更低的碳元素含量（小于0.01%）。极佳的耐腐蚀能力，活化—钝化转换能力。 不同国家标号参照表 通常情况下，不锈钢的标号越高（数字越大），其各方面的综合性能会越高。标号接近的材料可能会因元素的微量差异而在不同特性上表现优异性。 清洗时对设备和系统的基本要求 与清洗相关的关键要求： （1）光洁平整；无盲区死角。管路设计有坡度，循环顺畅。 （2）无菌药物生产设备粗糙度Ra值应在0.4μm以下；非无菌设备可以放宽至0.8μm以下。 （3）有喷淋的设备需根据罐体体积和直径选择合适的喷淋球种类、直径、旋转方式等参数；需做喷淋覆盖率测试（最好在FAT阶段实施）。 （4）管路内流速能达到湍流（应尽可能大于1.5m/s）。 铁锈和铁丹红 什么是“rouge”（胭脂，丹红色）? 铁丹红Rouge …铁丹红的外观… 铁丹红与铁锈的区别 颜色： 铁丹红会呈现多种颜色：彩虹色、蓝色、紫色、红棕色、棕黄色、浅黄色…… 铁锈通常：红色、黄褐色、黑色 厚度： 铁丹红比铁锈腐蚀层要薄得多。 化学状态： 铁丹红：表面铬含量降低，层下金属同时铬元素含量降低。铁锈：表面大部分被氧化铁的水合物覆盖，局部腐蚀点可达材料深层。 ASME中的相关rouge分析方法 液相（水样）分析法： 固相（表面）分析法： 超痕量无机物分析法——ICP-MS等离子质谱；SEM扫描电子显微镜；EDX能量弥散X射线探测器 目测和显微法（偏光显微镜或扫描电子隧道显微镜） Auger电子能谱微斑化学分析电子光谱X射线电子频谱反射光度法以上全部为有损检测！ 标准颗粒物分析法——光阻法（光散射法；激光分散法） 新方法：电化学阻抗能谱分析仍有待验证 有机物杂质分析——傅立叶红外光谱（分析有机物） 铁丹红沉积程度——I级 第一级——可以擦拭下来，容易从表面脱落–主要由不同的金属氧化物和氢氧化物构成（氧化铁和氧化亚铁是最主要成分的。）沉积层通常呈现浅黄色、橙色或橙红色，最初只是极细小微粒，逐渐会扩大成斑点并向整个材料表面蔓延。 这些沉积的小颗粒容易从表面去除，并且不会明显改变不锈钢表面的构成和粗糙度。 铁丹红沉积程度——II级 第二级——部分可擦去，是在未经钝化或钝化层不均匀不致密的表面直接氧化生成。 ——局部由活跃的腐蚀作用造成（氧化铁和氧化亚铁是最主要成分的。） ——会呈现出多种颜色（橙色，红色，蓝色，紫色，灰色，黑色……）。 ——绝大多数来源于使用氯化物（或卤化物）对不锈钢表面造成的腐蚀。 就整体表面而言，这种情况经常出现在经过机械打磨的表面或者是金属材料与流经产品的共同作用破坏了钝化层。此时不锈钢表面粗糙度可能发生明显增大。 示例 示例 严重影响生产水质 铁丹红沉积程度——III级 第三级——几乎不可擦去的黑色氧化产物，由高温氧化作用生成 ——表面氧化发生于高温条件下，例如高温纯净蒸汽。随着沉积层厚度增加，颜色也会逐渐呈现金色，蓝色，直至厚重的黑色。这时的表面氧化层变成了相对稳定的一层物质，而不再是分散的微粒。 这种沉积是由四氧化三铁为主要成分的稳定沉积层，可能产生磁性改变。（四氧化三铁是由氧化铁和氧化亚铁复合而成的复杂氧化物，稳定性较高。） 示例 示例 铁丹红的成分： 显微分析表明： 铁丹红颗粒呈现圆形或椭圆形，大小约在0.01-5μm之间。 （完全有可能通过终端滤器，进入药物成品中！） 国内GMP规定： 可见异物：粒径大于50μm不溶性微粒：粒径大于25μm；粒径大于10μm（2020版为5μm？） 用能谱仪分析成分显示:65% to 75% Fe-oxides (FeO, Fe2O3, Fe3O4)10% to 15% Ni-oxides15 % to 20% Cr-oxides 影响铁丹红形成的因素 1、不锈钢的级别：标号越低，抗腐蚀能力越低。不同级别不锈钢或其它金属材料经过焊接结合后极易产生腐蚀风险。 2、表面处理工艺：机械抛光表面比电化学抛光表面更容易被腐蚀。 3、接触温度：> 50℃ 4、接触酸碱盐，特别是单一酸性、碱性溶液和氯含量较高的水或消毒剂（次氯酸钠溶液、臭氧……）。 5、氧气含量，二氧化碳含量，惰性气体含量…… 哪里会出现铁丹红沉积? -注射用水（WFI）系统和管路-纯化水（PW）系统和管路-洁净蒸汽发生器和管路-各种罐体（例如配液罐、发酵罐、纯化罐……）-CIP站清洗中用过碱液（NaOH）的储罐和管路-高温高压灭菌器或水浴式灭菌舱-冻干机 铁丹红沉积的风险所在（I） 引入了颗粒物进入药物成品的风险。 在制药工业中任何药品以外的颗粒污染物都是危险的，尤其是在注射用药物生产中。更多问题在于：-有可能释放导致过敏的颗粒（例如含Ni的氧化物颗粒）； 风险所在（II）——严重影响水质 WFI储罐溢流出的水 风险所在（III）——为什么不容易监测 #电导率正常？ 因为rouge中均为金属氧化物颗粒，可溶性很低，电离出的离子极少，不易引起电导率波动。 相反，被氧化物包敷的探头会变得不敏感，使得不能真正监测系统水质波动。 # TOC正常？ 因为单纯rouge为无机物，有机物含量极低，不会引起TOC明显波动。 相反，如果rouge中混杂有生物膜，则易引起TOC明显上升！ 风险所在（IV）——设备风险 #表面目视改变即为改变！ #颗粒物可以被捕获吗？ 设备原有抛光表面被颗粒物覆盖，造成粗糙度变大，极易造成物料残留。 rouge颗粒物直径通常很小，最小只有0.01μm，足以逃过膜过滤系统（≥0.1μm）。 日积月累的微量残留将会为清洁带来极大困难！从而产生质量风险！ 微量金属颗粒物有引起生物制剂理化性质改变的风险！ 如何防止铁丹红形成？ 1、降低运行温度至80℃以下（WFI和PS有困难！） 2、控制环境气体含量（水系统中的储罐）（微生物风险！） 3、选择最佳的清洗过程（工艺生产设备）（容易更改！） 4、把去除铁丹红和钝化处理作为常规基础工作（容易做到！） 我们产品的应用之一：新设备除油和钝化 不锈钢新设备的初始清洗和钝化 初始清洗钝化的目的在于：-去除制造过程中的各类油脂、探伤液、切削液等有机物。 -建立最初的致密、稳定、有一定厚度的钝化层。 不良方法的风险将会是： -油脂有机物去除不彻底，造成钝化膜无法致密稳定；-超强的酸性和不精确的参数控制，导致腐蚀在极短时间内发生；-焊缝等敏感部位更容易成为铁丹红生成的“沃土”。 现有酸洗钝化方法： 碱洗脱脂除油+酸性钝化 1、仅使用单纯氢氧化钠，试剂级别不予考虑； 2、磷酸、柠檬酸、硝酸或者它们的混合物是钝化常用的； 3、碱洗和钝化均不添加任何辅助保护成分； 4、各步骤浓度控制不够准确、温度波动较大、接触时间控制不严格，极易导致材料过度腐蚀； 5、残留无法精确分析。 Borer deconex除油+钝化方法： 碱洗除油+酸性钝化 1、专业级别的高级清洗剂，原料级别和配制用水均优质稳定； 2、添加有高效环保的络合剂和防腐蚀剂； 3、有全面的产品文件和确切的残留分析报告； 4、提供完整的操作SOP，参数明确可控，材料兼容性很好； 5、钝化效果出色，钝化层具有极高的铬铁比率，大幅降低金属离子析出给产品质量带来的杂质风险。 铁、铬及其氧化物、氢氧化物的含量 表面处理方式 Comparison of the ratio of Cr / Fe ▪表面未经钝化▪传统方法▪波洱的创新系统（同样适合焊缝部分） ▪表面未经钝化▪传统方法▪波洱的创新系统（同样适合焊缝部分） Borer deconex除油钝化推荐： 我们产品的应用之二：在用设备去除铁丹红和再钝化 现有去除铁丹红方法： 现有方法主要是：酸性法 1、尽可能提高氧化物沉积层的水溶性； 2、氧化性来源于强酸溶液；HF（氢氟酸）可以用来提高硝酸和磷酸的氧化性。 3、高浓度的磷酸、柠檬酸、硝酸或者它们的混合物是经常使用的。 波洱化工的创新系统 波洱化工创新的：deconex DEROUGE系统采用了全新的还原法。 我们使用还原剂将溶液中的三价铁氧化物还原络合成更易溶于水的二价铁络合物。 deconex DEROUGE的优势 真正创新的系统！ -pH值中性条件下工作，提高安全性！-杰出的材料兼容性。-去除工艺后无需中和，从而避免产生大量废水。-处理过程非常迅速（只需短短0.5-4小时！）(酸性氧化法处理工艺通常至少需要16小时以上！)-无需使用强烈的酸性溶液-没有过度腐蚀风险-过程容易监测 综合对比结果 微观分析对比——显微拍摄 微观分析对比——SEM扫描电镜 去除前II级rouge表面 去除后II级rouge表面 微观分析对比——表面粗糙度 文件提供： -所有去除铁丹红工艺和钝化工艺的产品都有详细说明文件；-提供专属且经过验证的方法，证明去除铁丹红和钝化后无残留；-可用于验证的全面执行方案（包含SOP；过程控制等）。 适用的分析方法： 简单测试pH值是不推荐的方法： →deconexDEROUGE系统是在pH中性条件在工作；→pH值在我们的实验室分析数据中是不可信任的结果。 电导率： →容易检测,准确性较高；→需要与其他参数共同评价（例如TOC）；→评价准则需与纯化水（PW）和注射用水（WFI）数值一致。 总有机碳（TOC）： →优异而准确地评价信息；→TOC的检测是大部分实验室可以做到的；→评价准则需与纯化水（PW）和注射用水（WFI）数值一致。 制药专用新产品发布 制药领域专用中性清洗剂： deconex®CIP alu-pro ■液体，中性■无残留■手工/机洗兼容■无需中和步骤■特别适用于铝和阳极化铝等敏感材料■不含表面活性剂■不含硅酸盐■符合cGMP要求的完善文件体系 应用介绍： 制药领域专用酸性清洗剂/中和剂： deconex®CIP care ■液体，酸性■无残留■手工/机洗兼容■喷淋过程无泡沫■不含表面活性剂■不含磷酸盐■符合cGMP要求的完善文件体系 应用介绍： 使用中和剂的益处： ■不含表面活性剂的碱性产品相对容易残留于不锈钢表面，及时使用酸性中和可以最大程度减少残留，减少发生