创新药周报：Claudin18.2：胃癌治疗潜力靶点

www.hczq.com@2021华创版权所有刘浩2021-6-20创新药周报20210620：Claudin18.2—胃癌治疗潜力靶点 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3Claudin18.2—胃癌治疗潜力靶点资料来源：Marta Justyna Kozielet al. laudins: New Players in Human Fertility and Reproductive System Cancers，Jian Li et al. Analysis of the expression and genetic alteration of CLDN18 in gastric cancer，华创证券Claudin18.2属于紧密连接Claudins蛋白家族，Claudins的异常表达可导致上皮细胞、内皮细胞的结构破坏及功能受损，其在多种上皮来源肿瘤的侵袭和转移中发挥重要致病作用。Claudin18.2表达具有高度特异性，在健康组织中仅表达于胃黏膜上皮细胞，而在肿瘤中其高表达于胃、胰腺、卵巢、肺等组织。肿瘤细胞极性的紊乱可导致细胞表面的Claudin18.2蛋白表位暴露，并出现异常激活。由于Claudin18.2高度选择、稳定地表达于特定肿瘤组织（例如胃癌），参与肿瘤细胞的增殖分化和迁移，这使其成为潜在的抗肿瘤药物有效分子靶点。┃图表Claudin18.2在正常及肿瘤细胞中的表达分布┃图表Claudins蛋白异常表达介导肿瘤发生机制 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4Claudin18.2单抗治疗胃癌数据亮眼目前针对Claudin18.2开发的药物中进展最快的是Ganymed公司研发的单抗药物Zolbetuximab（IMAB-362）。2016年ASCO公布了其联合一线药物（表柔比星+奥沙利铂+卡培他滨，EOX）治疗晚期Claudin18.2表达阳性的胃及胃食管结合部腺癌患者的临床II期研究数据。试验结果表明，相较于EOX单独治疗，联合IMAB-362可显著提高患者无进展生存期PFS（median5.7vs7.9mon）和总生存期OS（median8.7vs12.5mon）。基于此项亮眼数据，Ganymed被Astellas以14亿美元收购，Claudin18.2也迎来研发热潮。该临床试验的最新数据于今年发表在AnnalsofOncology上，EOX联合IMAB-362的PFS和OS数据进一步延长，在Claudin18.2阳性肿瘤细胞＞70%的患者人群中，中位PFS和OS分别达到9个月和16.5个月，展现出巨大的治疗潜力。┃图表IMAB-362一线治疗胃癌OS数据┃图表IMAB-362一线治疗胃癌PFS数据资料来源：https://meetinglibrary.asco.org/record/122651/abstract，https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33610734/，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。5Claudin18.2 CAR-T疗法展现治疗潜力CT041是科济生物研发的一款靶向Claudin18.2的CAR-T药物，2019ASCO公布了该疗法治疗晚期胃癌及胰腺癌的I期临床数据。该试验入组了7名胃癌患者和5名胰腺癌患者，经CT041治疗后，1名胃癌患者出现完全缓解（CR），2名胃癌和1名胰腺癌患者部分缓解（PR），5名患者疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为33.3%，疾病控制率（DCR）达75%。安全性方面，无严重不良事件发生，安全性和耐受性良好。Claudin18.2的CAR-T疗法展现出对消化系统肿瘤的良好治疗前景。2020年5月，CT041获得美国FDA批准开展治疗胃癌和胰腺癌的I期临床试验。该疗法还获得了美国FDA和欧洲EMA授予的孤儿药认定资格。目前国内有3款Claudin18.2的CAR-T疗法处于临床I期研究阶段。┃CT041 I期临床试验结果NCT03159819试验结果入组人群7名胃癌+5名胰腺癌患者中位PFS130天ORR33.3%（4/12）DCR75%（9/12）资料来源：https://meetinglibrary.asco.org/record/172418/abstract，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。6Claudin18.2双抗临床前数据优异SPX-301是SparxTherapeutics公司研发的全球首个Claudin18.2/PD-L1双抗，期待凭借Claudin18.2对胃癌的高选择性提高PD-L1药物治疗胃癌的应答率。2020AACR公布了该药物临床前研究数据。SPX-301与Claudin18.2、PD-L1结合力、免疫原性、和聚合性都与单抗类似，并且在细胞实验中显示出优于单抗的活性。动物实验结果表明，SPX-301可显著减小MC38模型的肿瘤体积。国内启愈生物的Claudin18.2/PD-L1双抗已进入临床I期研究。2021AACR公布了嘉和生物研发的Claudin18.2/CD3双抗GB264的临床前研究数据。该双抗表现出与单抗相似的高亲和力，并对Claudin18.2阳性细胞产生强烈的ADCC及CDC效应。此外，安进/百济神州的Claudin18.2/CD3双抗AMG-910的IND申请也已获得CDE受理。天境生物的Claudin18.2/CD137双抗在临床前研究中也展现出强大的抗肿瘤活性。┃Claudin18.2/CD3双抗GB264临床前数据┃Claudin18.2/PD-L1双抗SPX-301临床前数据资料来源：http://www.phirda.com/artilce_22196.html?cId=3，https://www.genorbio.com/media/1178/genor-2020-ar_210323.pdf，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。7ADC有望在Claudin18.2低表达患者中实现治疗突破Claudin18.2单抗药物仅在Claudin18.2高表达患者中展现出优异的治疗作用，一定程度上限制了其临床应用。SOT102是Sotio公司开发的一款该靶点的抗体偶联药物（ADC），该药物由Claudin18.2单抗、不可切割linker以及蒽环霉素衍生物（弹头）通过DAR2轻链方式组合而成。临床前研究表明，SOT102在体外细胞水平及多种肿瘤动物模型中均展现出非常出色的抗肿瘤活性，且安全性可控。在Claudin18.2表达极低的动物模型中，SOT102的抗肿瘤作用仍然十分显著。Claudin18.2的ADC药物有望在Claudin18.2低表达患者中实现治疗突破，潜力巨大。6月16日，恒瑞医药的ADC药物SHR-A1904启动了I期临床研究，石药集团的ADC药物SYSA1801的IND申请获得批准。┃SOT102在动物模型中的抗肿瘤作用┃Claudin18.2-ADC药物SOT102结构资料来源：https://www.genorbio.com/media/1178/genor-2020-ar_210323.pdf，华创证券 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。8Claudin18.2靶向药物迎来研发热潮目前全球范围内Claudin18.2靶向药物研发迎来热潮，形成单抗、双抗（广泛涉及PD-L1、CD3、CD137、CD47等 肿 瘤 免 疫 靶 点）、ADC及CAR-T药物的全面布局。Claudin18.2有望为胃癌等肿瘤治疗带来新突破。┃图表Claudin18.2靶向药物全球竞争格局资料来源：Clinical trials，医药笔记，华创证券靶点药物名称药物类型研发公司研发阶段Claudin18.2Zolbetuximab单克隆抗体Astellas III期Claudin18.2CLDN18.2 CAR-TCAR-T科济生物I/II期Claudin18.2ASKB589单克隆抗体奥赛康I/II期Claudin18.2LCAR-C18S CAR-T cell therapyCAR-T传奇生物I期Claudin18.2/PD-L1Q-1802双特异性抗体启愈生物I期Claudin18.2LM-102单克隆抗体礼新医药I期Claudin18.2/CD137TJ-CD4B双特异性抗体天境生物I期Claudin18.2Recombinant humanized anti-Claudin 18.2 monoclonal antibody单克隆抗体科济生物I期Claudin18.2KD-022 CAR-T凯地生物I期Claudin18.2TST001单克隆抗体迈博斯I期Claudin18.2/CD3AMG910双特异性抗体Amgen/百济神州I期Claudin18.2MIL93单克隆抗体天广实生物I期Claudin18.2M108单克隆抗体明济生物I期Claudin18.2CMG-901抗体偶联药物（ADC）康诺亚I期Claudin18.2SHR-A1904抗体偶联药物（ADC）恒瑞医药I期Claudin18.2SYSA1801抗体偶联药物（ADC）石药集团I期Claudin18.2QL-1779单克隆抗体齐鲁制药INDClaudin18.2RC118单克隆抗体荣昌生物INDClaudin18.2/CD3GB264双特异性抗体嘉和生物临床前Claudin18.2anti-Claudin18.2单克隆抗体健信生物临床前Claudin18.2anti-Claudin18.2单克隆抗体瑞阳生物临床前Claudin18.2anti-Claudin18.2单克隆抗体南京圣和临床前Claudin18.2anti-Claudin18.2单克隆抗体再鼎医药临床前Claudin18.2anti-Claudin18.2单克隆抗体科伦药业临床前Claudin18.2HBM-1029单克隆抗体和铂医药临床前Claudin18.2HLX-58单克隆抗体复宏汉霖临床前Claudin18.2BNT-212CAR-TBiontech Se临床前Claudin18.2SOT-102抗体偶联药物（ADC）Sotio临床前Claudin18.2/PD-L1SPX-301双特异性抗体Sparx Therapeutics临床前Claudin18.2/CD47PT886双特异性抗体凡恩世临床前Claudin18.2DR30310单克隆抗体道尔生物临床前Claudin18.2/未公开SNG2002双特异性抗体盛诺基临床前 目录本周创新药重点关注全球新药速递0103第二部分国内创新药回顾02 此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。10本周创新药企涨跌幅-13.2%-12.6%-12.2%-11.6%-11.3%-10.9%-10.4%-10.4%-8.6%-8.5%-8.3%-8.2%-8.2%-7.3%-7.2%-6.7%-6.4%-6.3%-6.2%-5.2%-5.1%-5.1%-5.0%-4.8%-4.8%-4.4%-4.0%-4.0%-