CLDN18.2：潜力靶点，中国领衔 西南证券研究发展中心 2022年12月 分析师：杜向阳 执业证号：S1250520030002 电话：021-68416017 邮箱：duxy@swsc.com.cn 创新药专题 核心观点 CLDN18.2在胃/胃食管交界处腺癌患者中呈高表达，表达分布与PD-L1状态无关，可能无法从抗PD-1/PD-L1免疫检查点治疗中获益，有望完善胃癌以分子靶点为指导的精准治疗体系。 CLDN18.2在胃癌患者中表达率超50%，在正常细胞无/低表达，创胜集团在2022SITC披露的一项研究评估了300例胃/胃食管交界（G/GEJ）切除的腺癌组织样本，CLDN18.2染色阳性216例(72%)，136例(45%)样本中CLDN18.2在≥40%肿瘤细胞中呈中强阳性染色，79例(26%)样本中CLDN18.2在≥70%肿瘤细胞中呈中强阳性染色。约80% CLDN18.2阳性肿瘤的PD-L1 CPS < 5，这些患者可能无法从抗PD-1/PD-L1免疫检查点治疗中获益。CLDN18.2早中期临床数据已展现疗效潜力，有望完善胃癌以分子靶点为指导的精准治疗体系。 CLDN18.2百亿市场群雄逐鹿，多款国产产品有望成为全球FIC/BIC。预计2032年，CLDN18.2全球潜在治疗胃癌患者数量近45万人，中国约20万人。若以一线渗透率50%、平均年用药费用5万元（中国）和8万元（全球）估算，CLDN18.2一线治疗中国潜在市场空间约50亿元，全球潜在市场空间超180亿元。CLDN18.2靶点成药形式涵盖单抗、双抗、ADC和CAR-T等，大多处于早期阶段，适应症以胃癌为主。目前全球共计96款产品，临床阶段产品全球共计44款，国内27款，其中全球范围内III期临床阶段仅1款，为Ganymed（安斯泰来）的单抗产品zolbetuximab。国内创胜集团、康诺亚、科济药业、科伦药业等公司在研产品有望成为全球FIC/BIC产品，值得期待。 单抗疗法领衔，CAR-T、ADC等疗法或将扩展靶点空间。目前CLDN18.2靶点的在研药物中，单抗疗法开发进度领先。安斯泰来和创胜集团的单抗药物已初步展现积极的临床数据。后续药物的研发方向之一是扩大该靶点药物的人群范围：一方面，经过优化设计的抗体工程类药物有望通过提升靶点亲和力、结合免疫学效应/细胞毒作用等机制加强抗肿瘤活性，从而提升药物的反应率；另一方面，通过CAR-T、ADC等疗法，扩充后线治疗的适应症。 相关标的：建议关注恒瑞医药、石药集团、科济药业、创胜集团、康诺亚等。 风险提示：研发失败风险；研发进度不及预期风险；商业化风险等。 1 目 录 1 CLDN18.2有望完善胃癌以分子靶点为指导的精准治疗体系 2 CLDN18.2主要产品介绍 3 风险提示 2 1.1 CLDN18.2是胃癌、胰腺癌等瘤种的潜力靶点 CLDN18.2是一种紧密连接蛋白，系Claudin 18的一种剪切变体（另一种为CLDN18.1，主要在肺部表达）。生理状态下CLDN18.2仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达，不表达于其他任何健康组织。Claudin蛋白参与细胞的物质跨膜运输，维持细胞结构，其中CLDN18.2的生理功能主要是防止胃酸的泄漏。 CLDN18.2在多种原发性恶性肿瘤中高度表达，特别是胃癌、胰腺癌。目前医学界尚未对CLDN18.2阳性的定义形成共识。综合安斯泰来和创胜集团的研究， CLDN18.2在胃癌中的阳性率约为45%，在胰腺癌的阳性率约为60%。 Claudin 18.1 & 18.2 氨基酸序列 1998年 CLDN蛋白被发现。 2008年 CLDN18.2被认为是胃癌、胰腺癌等肿瘤的有效靶点。 2013年 Ganymed公布IMAB362的临床II期结果。 2016年 Ganymed公布FAST研究结果，安斯泰来14亿美元收购Ganymed。 2019年 首个针对CLDN18.2的CAR-T产品面世。 2021年 TST001被FDA授予孤儿药资格认定。 TJ033721获得NMPA临床批件。 LM-302获得临床默示许可。 2022年 Zolbetuximab首个三期临床获积极结果； TJ-CD4B被FDA授予孤儿药资格认定； CMG901快速通道认定。 数据来源：中国药促会，《Tissue Barriers》，西南证券整理 3 CLDN18.2在中国G/GEJ腺癌患者中呈高表达。创胜集团在2022SITC披露的一项研究评估了300例G/GEJ切除的腺癌组织样本，CLDN18.2染色阳性216例(72%)，136例(45%)样本中CLDN18.2在≥40%肿瘤细胞中呈中强阳性染色，79例(26%)样本中CLDN18.2在≥70%肿瘤细胞中呈中强阳性染色。 CLDN18.2的表达分布与PD-L1状态无关。约80% CLDN18.2阳性肿瘤的PD-L1 CPS < 5，这些患者可能无法从抗PD-1/PD-L1免疫检查点治疗中获益。 数据来源：创胜集团， 西南证券整理 1.1 CLDN18.2在中国G/GEJ腺癌患者中呈高表达，与PDL1状态无关 4 目前CLDN18.2靶点的成药形式主要有单抗，双抗，ADC和CAR-T，其中进度最快的是Ganymed（安斯泰来）的单抗产品zolbetuximab，是目前唯一进入三期临床阶段的CLDN18.2靶点药物。 1.1 CLDN18.2靶点的成药形式涵盖单抗、双抗、ADC和CAR-T等 数据来源：医药魔方， 西南证券整理 种类 药品 适应症 最高研发阶段(中国) 最高研发阶段(全球) 研发机构 单抗类 zolbetuximab 胃食管交界处癌,胰腺癌,食管癌,胃癌 III期临床 III期临床 Ganymed Pharmaceuticals(Astellas Pharma) osemitamab 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌,胆道癌; 实体瘤 I期临床 II期临床 创胜集团 ASKB589 实体瘤 I/II期临床 I/II期临床 AskGene Pharma LM-102 实体瘤 I/II期临床 I/II期临床 礼新医药 NBL-015 胆管癌,胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌,卵巢癌,非小细胞肺癌; 实体瘤 I期临床 I/II期临床 NovaRock Biotherapeutics,Flame Biosciences ZL-1211 实体瘤 I/II期临床 I/II期临床 再鼎医药 AB011 胰腺癌,胃癌; 实体瘤 I期临床 I期临床 科济药业 BA1105 胰腺癌,食管癌,胃癌; 实体瘤 I期临床 I期临床 博安生物 BC008 胃癌; 实体瘤 I期临床 I期临床 宝船生物 DR30303 实体瘤 I期临床 I期临床 道尔生物 IBI360 实体瘤 I期临床 I期临床 信达生物 JS012 实体瘤 I期临床 I期临床 君实生物 M108 消化道癌症; 实体瘤 I期临床 I期临床 明济生物 MIL93 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌 I期临床 I期临床 天广实 SX001 实体瘤 无申报 I期临床 昆药集团(华润三九),Sparx Therapeutics QL1779 实体瘤 申报临床 申报临床 齐鲁制药 RB0011 未知/待定 申报临床 申报临床 瑞阳制药 双抗类 PM1032 胃癌; 实体瘤 I/II期临床 I/II期临床 普米斯,吉凯基因 AMG 910 胃食管交界处癌,胃癌 申报临床 I期临床 Amgen,百济神州 ASP2138 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌 无申报 I期临床 Astellas Pharma,Xencor BC007 实体瘤 I期临床 I期临床 宝船生物 IBI389 癌症 I期临床 I期临床 信达生物 Q-1802 胃癌; 实体瘤 I期临床 I期临床 启愈生物 QLS31905 实体瘤 I期临床 I期临床 齐鲁制药 TJ-CLDN4B 胃食管交界处癌,胰腺导管癌,胃癌,食管腺癌; 实体瘤 I期临床 I期临床 ABL Bio,天境生物 PT886 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌 无申报 申报临床 Phanes Therapeutics SG1906 实体瘤 无申报 申报临床 尚健生物 CLDN18.2抗体类产品 5 1.1 CLDN18.2靶点的成药形式涵盖单抗、双抗、ADC和CAR-T等 数据来源：医药魔方，西南证券整理 CLDN18.2 ADC和CAR-T类产品 药品 药品 适应症 最高研发阶段(中国) 最高研发阶段(全球) 研发机构 ADC类 LM-302 实体瘤 I/II期临床 I/II期临床 礼新医药,Turning Point Therapeutics(Bristol-Myers Squibb) RC118 实体瘤 I/II期临床 I/II期临床 荣昌生物 SO-N102 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌 无申报 I/II期临床 Sotio CMG901 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌; 实体瘤 I期临床 I期临床 康诺亚,美雅珂(乐普生物) IBI343 实体瘤 申报临床 I期临床 信达生物 JS107 胰腺癌,胃癌; 实体瘤 I期临床 I期临床 君实生物 SKB315 实体瘤 I期临床 I期临床 Merck & Co.,科伦博泰 SYSA1801 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌; 实体瘤 I期临床 I期临床 Elevation Oncology,石药巨石生物 PR301 胰腺癌,食管癌,胃癌 申报临床 申报临床 博安生物 CAR-T类 CT041 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌 I/II期临床 II期临床 科济药业,仁济医院 CLDN18.2 UCAR-T 胃癌 无申报 I期临床 茂行生物 CT048 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌 无申报 I期临床 科济药业 CTD101 实体瘤 无申报 I期临床 北恒生物 HEC-016 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌 无申报 I期临床 深圳市第五人民医院 IBI345 实体瘤 无申报 I期临床 信达生物 IM92 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌 无申报 I期临床 艺妙神州 IMC002 胃食管交界处癌,胰腺癌,胃癌,卵巢癌 无申报 I期临床 易慕峰 KD-496 胰腺癌,胃癌 无申报 I期临床 凯地医疗 LB1904 胰腺癌,胃癌 无申报 I期临床 传奇生物 LB1908 胃食管交界处癌,胰腺癌,食管癌,胃癌 无申报 I期临床 传奇生物 LY011 胰腺癌 无申报 I期临床 隆耀生物 6 1.1 CLDN18.2靶点的成药形式涵盖单抗、双抗、ADC和CAR-T等 数据来源：医药魔方，西南证券整理 CLDN18.2 其他类型 药品 适应症 最高研发阶段(中国) 最高研发阶段(全球) 靶点 作用机制 研发机构 124I-18B10 PET显像,实体瘤 无申报 I期临床 CLDN18.2 124I标记的放射性示踪剂 创胜集团 BNT141 实体瘤 无申报 临床前 CLDN18.2,CLDN18.2 mRNA疗法,anti-CLDN18.2 mRNA编码的单抗 BioNTech DR30310 肿瘤 临床前 临床前 CLDN18.2,albumin,CD3ε anti-CLDN18.2/albumin/CD3ε三特异性抗体 道尔生物 PM3023 肿瘤 临床前 临床前 CLDN18.2 NA 普米斯 SPX-302 实体瘤 无申报 临床前 CLDN18.2,LAG3 NA Sparx Therapeutics SPX-304 结肠癌,胃癌 无申报 临床前 CLDN18.2 NA SPX-307 胃癌 无申报 临床前 CLDN18.2,TIM3 NA SPX-401 实体瘤 无申报 临床前 CLDN18.2,VEG