Claudin18.2靶点：抗肿瘤治疗的潜力靶点

Claudin18.2靶点：抗肿瘤治疗的潜力靶点 报告摘要 本周我们讨论Claudin18.2靶点的研究进展。 Claudin 18.2靶向治疗是一种创新的治疗方法，有望改善Claudin18.2阳性实体肿瘤患者的预后。在所有实体瘤中，Claudin18.2高表达患者占33%-37%。其中，在患者群体规模最大的胃癌领域，Claudin18.2高表达患者占比达到20%左右，与之相对的HER2高表达患者占比只有13%左右。因此，靶向Claudin18.2的药物研发有望为更多的患者提供有效的治疗手段，这也使得Claudin18.2成为针对胃癌、胰腺癌等多种实体瘤的诊断及治疗中的热门靶点。 Claudin18.2实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR-T、双特异性抗体，在Claudin 18.2表达的胃癌患者中显示出相当大的前景。 化学制药无评级中药生产无评级生物医药Ⅱ无评级其 他 医 药 医疗无评级 2024年3月26日，安斯泰来Claudin 18.2（CLDN 18.2）抗体Zolbetuximab（IMAB362）获日本厚生劳动省（MHLW）批准上市，用于治疗CLDN 18.2阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者，该药成为全球首款获批上市的Claudin 18.2抗体。Claudin 18.2治疗靶点经过验证，促进了此赛道的研发热潮。 ◼推荐公司及评级 相关研究报告 <<神外创新黑科技：脑膜胶处于快速普及阶段>>--2024-06-16<<一次性手套未来市场持续增长，后疫情时代机遇与挑战并存>>--2024-06-02<<克利加巴林获批上市，领跑DPNP大单品赛道>>--2024-05-26 国产Claudin 18.2靶向治疗的药物正在顺利推进中，其中创胜集团和奥赛康的单抗药物、信达和乐普生物/康诺亚的ADC药物均已推进到临床三期阶段，并显示出了成药的潜质。 相关标的：乐普生物，信达生物，奥赛康。 行情回顾：本周医药板块下跌，在所有板块中排名第18位。本周（6月17日-6月21日）生物医药板块下跌2.64%，跑输沪深300指数1.34pct，跑输创业板指数0.66pct，在30个中信一级行业中排名第18位。 证券分析师：谭紫媚电话：0755-83688830E-MAIL：tanzm@tpyzq.com分析师登记编号：S1190520090001 本周中信医药子板块普跌，其中医疗服务子板块下跌4.98%，跌幅最大；化学原料药子板块下跌0.97%，跌幅较小。 投资建议：把握“关键少数”，寻求“单品创新+出海掘金+政策催化”潜在机遇 （1）单品创新，渐入佳境：CNS系列（恩华药业、丽珠集团、苑东生物）、创新医械（微电生理、惠泰医疗、赛诺医疗）。 （2）出海掘金，拨云见日：创新制药（科伦博泰生物-B、乐普生物、百奥泰）、体外诊断（新产业、亚辉龙、万孚生物、华大智造）。 （3）设备更新，催化在望：迈瑞医疗、联影医疗、开立医疗、澳华内镜、海泰新光、祥生医疗。 风险提示：行业监管政策变化的风险，贸易摩擦的相关风险，市场竞争日趋激烈的风险，新品研发、注册及认证不及预期的风险，安全性生产风险，业绩不及预期的风险。 目录 一、Claudin18.2：抗肿瘤治疗的潜力靶点..............................................5二、行业观点及投资建议：创新仍是医药领域重要投资主线..............................10三、板块行情.....................................................................11(一)本周板块行情回顾：板块整体下跌2.64%，子板块医疗服务跌幅较大....................11(二)沪深港通资金持仓变化：医药北向资金减少..........................................14 图表目录 图表1：Claudin 18.2的结构、功能和表达模式............................................5图表2：CLDN 18.2在不同瘤种中的表达特征.............................................6图表3：各类在研claudin 18.2靶向治疗的作用机制........................................7图表4：不同Claudin18.2药物形态的优势和挑战..........................................8图表5：国产Claudin18.2药物3期注册研究对比..........................................8图表6：本周中信医药指数走势........................................................11图表7：本周生物医药子板块涨跌幅....................................................11图表8：本周中信各大子板块涨跌幅....................................................12图表9：2010年至今医药板块整体估值溢价率............................................13图表10：2010年至今医药各子行业估值变化情况.........................................13图表11：医药行业北上资金变化情况...................................................14图表12：医药行业北上资金分板块的变化情况...........................................14图表13：北上资金陆港通持股市值情况（亿元）.........................................15图表14：北上资金陆港通本周持股市值变化（亿元）.....................................15图表15：南下资金港股通持股市值情况（亿元）.........................................15图表16：南下资金港股通本周持股市值变化（亿元）.....................................15 一、Claudin18.2：抗肿瘤治疗的潜力靶点 1.Claudin 18.2蛋白在细胞间发挥作用 Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接（tight junction）中的整合素膜蛋白，最早由Shoichiro Tsukita等于1998年发现。紧密连接，又称闭锁小带，是相邻细胞膜共同构成的一个事实上液体无法穿透的屏障，多位于极化上皮细胞和内皮细胞最顶端，是两个细胞间紧密相连的区域，而Claudins是紧密连接的重要组成部分。 人类有从Claudin 1到Claudin 27的26种Claudin，不同的Claudin表达在不同的组织上，其功能的改变与各自组织的癌症形成息息相关。比如，Claudin-1的表达已被证明对结肠癌有预后价值，Claudin-18对胃癌有预后价值，Claudin-10对肝细胞癌有预后价值。 CLDN18基因位于染色体3q22上，覆盖大约35 kb，包括六个外显子和五个内含子。已经鉴定出两种CLDN18剪接变体：异构体1（Claudin 18.1）主要在非恶性肺泡上皮中表达，可能不在胃上皮中表达，或者表达极少。异构体2（Claudin 18.2）在非恶性胃黏膜中高度选择性表达，正常情况下是不表达于其他任何健康组织。Claudin 18.2具有两个细胞外环，位于细胞间隙的最顶端，与邻近细胞表面表达的Claudin 18.2分子结合，构成紧密连接复合体，使组织具有特异性的渗透性，并因此支持胃上皮细胞的极性。 2.Claudin 18.2在特定的癌症中高表达，是理想的肿瘤治疗的靶点 Claudin的异常表达可导致紧密连接的结构和功能发生改变，从而使细胞极性丢失，并允许营养物质及其他对肿瘤细胞存活和生长的必需因子扩散，在肿瘤细胞的转移和肿瘤细胞的营养供给中起到重要作用。它在各种上皮源性肿瘤中的异常表达表明，Claudin可能在肿瘤的侵袭和转移中发挥重要作用。目前，Claudin 18.2是研究得最为清楚的Claudin家族蛋白。 Claudin18.2表达具有特异性，在正常组织中仅表达于分化的胃黏膜上皮细胞。然而，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，包括80%的胃肠道腺瘤、60%的胰腺肿瘤。此外，CLDN 18.2活化还可见于食管癌、卵巢癌和肺腺癌中。 Claudin18.2在正常组织中通常埋藏在紧密连接的超分子复合物中，仅在胃黏膜分化的上皮细胞表面表达，很难与正常组织中的单克隆抗体接触到。然而恶性肿瘤发生后紧密连接蛋白会遭到破坏，使得肿瘤细胞的Claudin18.2表位暴露出来，从而可与靶向Claudin18.2的药物结合。 更难能可贵的是，表达Claudin18.2蛋白的癌症患者即使到了后期转移阶段，其他部位的肿瘤细胞依然会高表达Claudin18.2蛋白。这意味着，Claudin18.2蛋白能够成为被精准打击的对象，且潜在副作用安全可控。因此Claudin18.2是一个理想的肿瘤治疗靶点。 3.靶向Claudin 18.2的疗法有望改变胃癌治疗的格局 中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6%和45.0%，在全球183个国家中位于发病率第五位、死亡率第六位。我国是胃癌高发国家，在2022年2月27日国家癌症中心公布的中国最新癌症报告中，胃癌更是跻身高发癌症和死亡率最高的癌症的前三名，其中，高发癌症位列前三位的分别是肺癌（82.8万）、结直肠癌（40.8万）、胃癌（39.7万）。死亡率位列前三位的癌症分别是肺癌（65.7万）、肝癌（33.6万）、胃癌（28.9万）。 由于胃癌患者早期缺乏典型的症状，难以自查，一旦确诊已处于晚期，超过70%的胃癌患者就诊时已为晚期，失去了手术的机会。胃癌整体预后较差，放化疗疗效欠佳，5年生存率仅为10%~30%，晚期胃癌一线治疗的研究结果显示，中位生存期在14-17个月，胃癌治疗形势依旧严峻。基于此，众多临床研究纷纷锁定在Claudin 18.2靶向治疗药物上。 Claudin18.2实体瘤治疗药物类型主要有单克隆抗体、ADC、CAR-T、双特异性抗体，在Claudin18.2表达的胃癌患者中显示出不错的治疗前景。 资料来源：Nat Rev Clin Oncol,太平洋证券整理 （1）单抗药物由于直接抑制目标蛋白缺乏临床活性，像Zolbetuximab这样的单克隆抗体被设计成诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和/或补体依赖性细胞毒性（CDC），导致细胞死亡。（2）双特异性T细胞引导分子或双特异性抗体旨在同时结合Claudin 18.2以及其他目标蛋 白，例如前者的CD3和其他一系列免疫相关目标蛋白，通常目的是将活跃的免疫细胞与肿瘤细胞紧密地靠近。（3）针对Claudin 18.2的ADCs旨在向表达Claudin 18.2的癌细胞输送高毒性药物，导致癌细胞死亡。（4）针对Claudin 18.2的第二代CAR-T由CD8α铰链区域、CD28共刺激域和CD3ζ信号域组成。CAR-T细胞经过基因改造，识别和消除表达Claudin 18.2的肿瘤细胞。 CAR-T及ADC药物易脱靶产生毒性、双特异性抗体因其结构复杂导致制备难度大大增加及药物本身的不稳定性等问题，给这些新型药物的研发进展