创新药周报：首款AKT抑制剂获批，关注泛癌种潜力靶点

www.hczq.com@2021华创版权所有证券研究报告创新药周报20231119：首款AKT抑制剂获批，关注泛癌种潜力靶点本报告由华创证券有限责任公司编制卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。2023-11-19证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号HR+/HER2-乳腺癌患者人群庞大，治疗手段相对有限3乳腺癌目前已成为全球第一大癌种，IARC数据显示2020年新发人数达到226万人，成为最高发的癌种。根据IARC，我国2020年新发乳腺癌病例约42万例，ACS预计美国2021年新发28万例。目前已有多种HER2靶向疗法上市，然而对于HER2-乳腺癌患者治疗手段仍相对有限。HR+/HER2-乳腺癌占比达到约70%，目前一线标准治疗为CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂或氟维司群，然而患者终会耐药，目前CDK4/6抑制剂治疗进展后暂无标准治疗方案，存在着庞大的未满足需求。资料来源：Genetech官网，世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）《2020年全球最新癌症负担数据》，来凯医药投资者交流材料，华创证券┃乳腺癌分型及占比┃HR+/HER2-乳腺癌治疗方案 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号AKT：泛癌种潜力靶点4AKT也称为蛋白激酶B (PKB)或RAS-α，是一种普遍存在的丝氨酸/苏氨酸激酶，PI3K/AKT信号通路在调节代谢、细胞存活和生长等多种生物反应中发挥重要作用。这种蛋白激酶被胰岛素、PI3K、IGF1和其他生长因子激活。AKT信号通路通过几个靶标（包括Foxp和caspase-9）的磷酸化和失活来抑制细胞凋亡，从而促进细胞存活。AKT在多种癌症如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌中过度激活，与肿瘤的发生转移密切相关，通过抑制AKT活性，有望用于癌症治疗，多种AKT抑制剂正处于临床研发阶段。资料来源：Iksen, et al., Targeting the PI3K/AKT/mTORSignaling Pathway in Lung Cancer: An Update Regarding Potential Drugs and Natural Products，医药魔方数据库，华创证券┃AKT通路作用机制名称公司适应症研发进度capivasertib阿斯利康HR+乳腺癌已上市afuresertib来凯医药PROC、HR+乳腺癌、CRPC等注册II期ABTL0812Ability Pharmaceuticals;赛生药业NSCLC、子宫内膜癌等II期SM-020DermBiont脂溢性角化病II期pifusertibTaihoPharmaceutical实体瘤II期HRS7415恒瑞医药实体瘤I期Hu7691浙江大学实体瘤I期NTQ1062正大天晴实体瘤I期TAS0612TaihoPharmaceutical实体瘤I期VAD044VaderisTherapeutics遗传性出血性毛细血管扩张症I期┃AKT抑制剂研发进度 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号阿斯利康：Capivasertib治疗HR+乳腺癌获批上市52023年11月17日，FDA批准阿斯利康FIC AKT抑制剂Truqap（capivasertib）上市，与fulvestrant联合使用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成年患者。这些患者经过FDA认可的检测显示携带一个或多个PIK3CA/AKT1/PTEN变异，在完成辅助治疗后12个月内疾病复发，或者转移性疾病经历过至少一种内分泌治疗后出现进展。Capivasertib是一种研究性口服药物，是一种针对所有三种AKT亚型（AKT1/2/3）的有效、选择性三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，目前正在进行用于治疗多种亚型乳腺癌、前列腺癌的临床III期试验，和用于血液恶性肿瘤的II期试验，评估单药治疗或结合现有疗法在与AKT通路（PI3K/AKT/PTEN）突变的肿瘤和依赖该通路信号传导肿瘤中的疗效。资料来源：阿斯利康官网，医药魔方数据库，华创证券试验适应症方案研发状态CAPItello-2901L TNBCcapivasertib+紫杉醇vs 紫杉醇进行中CAPItello-2912L HR+/HER2-乳腺癌capivasertib+氟维司群vs 氟维司群成功，已获批CAPItello-2921L HR+/HER2-乳腺癌capivasertib+哌柏西利+氟维司群vs 哌柏西利+氟维司群进行中CAPItello-281HSPCcapivasertib+Zytigavs Zytiga进行中CAPItello-2802L CRPCcapivasertib+多西他赛vs 多西他赛进行中┃阿斯利康HR+乳腺癌研发布局┃Capivasertib注册性临床 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号Capivasertib联合疗法降低HR+乳腺癌进展或死亡风险40%6FDA本次批准是基于注册研究CAPItello-291的数据。这是一项III期、双盲、随机试验，评估Capivasertib联合Faslodex与安慰剂加Faslodex的治疗局部晚期（不可手术）或转移性HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌的疗效。这项全球试验招募了708名经组织学证实为HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌的成年患者，这些患者的疾病在芳香化酶抑制剂治疗期间或之后复发或进展，无论是否使用CDK4/6抑制剂，以及最多一种晚期化疗方案。该试验的双重主要终点为在总体患者群体和AKT通路（PIK3CA、AKT1或PTEN基因）突变的肿瘤患者中的PFS。在大约40%的受试者中，肿瘤发生AKT通路突变。资料来源：阿斯利康官网，华创证券┃CAPItello-291临床试验设计 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号Capivasertib联合疗法降低HR+乳腺癌进展或死亡风险40%7临床试验结果显示，与安慰剂加Faslodex相比，Capivasertib联合Faslodex的总体试验人群的疾病进展或死亡风险降低了40%（基于0.60的风险比[HR]，95%置信区间[CI]0.51-0.71；p=0.001；中位数7.2与3.6个月）。在AKT通路生物标志物改变的人群中，与安慰剂加Faslodex相比，Capivasertib加Faslodes可将疾病进展或死亡风险降低50%（HR为0.50，95%CI 0.38-0.65；p=<0.001；中位数为7.3个月，中位数为3.1个月）。整体Capivasertib联合Faslodex组的ORR为22.9%，安慰剂加Faslodes组为12.2%，生物标志物改变的人群中ORR分别为28.8%和9.7%。安全性方面，Capivasertib联合Faslodex组的安全性与之前试验中观察到的相似。在整体试验人群中，在20%或以上的患者出现最常见的不良事件为腹泻（72.4%）、恶心（34.6%）、皮疹（包括皮疹、斑疹、斑丘疹、丘疹和皮疹瘙痒；38%）、疲劳（20.8%）和呕吐（20.6%）。5%或以上的患者中最常见的3级或更高的AE为腹泻（9.3%）和皮疹（12.1%）。资料来源：阿斯利康官网，华创证券┃CAPItello-291临床试验结果 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号来凯医药：Afuresertib卵巢癌全球注册临床进行中8来凯医药AKT抑制剂afuresertib已经处于治疗铂耐药卵巢癌的关键的II期注册研究，具有一定的先发优势。除了卵巢癌以外，来凯医药也在扩展afuresertib的HR+/HER2-乳腺癌、mCRPC、TNBC、PD-1耐药宫颈癌及子宫内膜癌等适应症。在多项临床试验中，afuresertib与其他疗法的组合亦展示良好的疗效结果。罗氏ipatasertib尽管未在mCRPC全人群中达到rPFS终点，但在PTEN缺失人群达到了rPFS统计学差异。来凯将LAE001与LAE002联合用于mCRPC，早期数据显示出了在PTEN缺失人群中的优异治疗潜力。而在阿斯利康capivasertib已经成功的标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌适应症中，来凯医药已经在2021年获得了中美Ib/III期临床试验批件。这也意味着：afuresertib联合氟维司群联合治疗完成Ib期研究后，即可展开全球III期注册研究。2023年9月22日，来凯医药宣布关于afuresertib（LAE002）治疗乳腺癌的临床研究，“一项评估Afuresertib加氟维司群治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-患者的疗效和安全性的Ib期研究”，已经入选2023圣安东尼奥乳腺癌研讨会，将于今年12月8日在美国圣安东尼奥的研讨会现场“Poster Spotlight Discussion”（壁报突出报道）环节上展示相关研究成果。方案靶点机制适应症进度数据读出节点LAE002+紫杉醇AKT+Chemo2L-6L PROCMRCT注册II期23年底顶线数据LAE002+LAE001+泼尼松AKT+CYP17A2L-4L mCRPCMRCT II期ESMOII期数据LAE002+信迪利+化疗AKT+PD-1+ChemoPD-1/L1耐药实体瘤I期LAE002+LAE005+白紫AKT+PD-L1+Chemo2L-3L TNBCI期CSCO I期数据LAE002+氟维司群AKT+ER2L-3L HR+乳腺癌MRCT Ib/III期23年底I期数据资料来源：来凯医药投资者交流材料，华创证券┃LAE002正在开展的临床试验 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号Afuresertib具有潜在更好疗效及安全性9与其他AKT抑制剂相比，afuresertib具有疗效更高、药效更好、肿瘤抑制暴露更显著、安全性更佳等多项优势。资料来源：来凯医药投资者交流材料，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号差异化选择铂类耐药卵巢癌（PROC）率先注册10来凯医药选择优先开发afuresertib的卵巢癌适应症。目前，铂类联合紫杉醇类药物是卵巢癌治疗的首选药物，后续治疗包括贝伐珠单抗联合紫杉醇以及PARP抑制剂，仅在叶酸受体高表达人群中可使用叶酸受体ADC治疗。耐药后仍然只能依靠化疗治疗，对于多线治疗失败的患者，存在较大的未满足的临床需求。Elahere临床III期研究招募了453名FRα高表达的铂类化疗耐药的卵巢癌患者，均接受过1-3线全身性治疗。试验结果显示，IMGN853组和化疗组患者的mPFS为5.62 vs 3.98个月，HR为0.65 (p<0.0001)；mOS为16.46 vs 12.75个月，HR为0.67 (p=0.0046)；ORR为42.3% vs 15.9%。2022年，PARP抑制剂年销售额已超过40亿美元。叶酸受体ADC ELAHERE上市第3个季度销售额达到了1.05亿美元。资料来源：ImmunoGen官网，来凯医药投资者交流材料，华创证券┃卵巢癌治疗方案295077401052002,0004,0006,0008,00010,00012,00023Q123Q223Q3销售额┃Elahere季度销售额（万美元） 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（