@2021华创版权所有证券研究报告创新药周报20230813：首款GPRC5D×CD3双抗获批，关注多发性骨髓瘤新重磅靶点本报告由华创证券有限责任公司编制报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。请仔细阅读PPT后部分的分析师声明及免责声明。2023-08-13证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载多发性骨髓瘤市场规模已超230亿美元3多发性骨髓瘤（MM）是一种尚且无法治愈的血液癌症，由浆细胞癌变造成。癌变的浆细胞在骨髓中迅速扩散，并取代骨髓中的正常细胞。虽然一些多发性骨髓瘤患者没有症状，但大多数确诊患者的症状可能包括骨折或疼痛、红细胞计数低、疲倦、钙水平高、肾脏问题或感染。虽然目前有很多治疗MM的疗法，但是大多数患者在获得缓解之后疾病仍然会复发。多发性骨髓瘤是第三大常见的血液癌症，在所有血液瘤患者中占比18%。全球每年新增多发性骨髓瘤患者约17.6万人，其中美国、欧洲和中国每年分别新增3万人、5万人和2万人。目前已经获批的前线MM药物包括：来那度胺、泊马度胺、卡非佐米、达雷木单抗等。2022年，MM药物市场超过230亿美元。资料来源：医药魔方，传奇生物官网，华创证券┃多发性骨髓瘤药物销售额（亿美元）05010015020025030020182019202020212022来那度胺泊马度胺卡非佐米硼替佐米达雷木单抗AbecmaCarvykti┃多发性骨髓瘤流行病学 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载GPRC5D：多发性骨髓瘤潜在重磅新靶点4GPRC5D是G蛋白偶联受体C5家族亚型D，属于一种孤儿受体，为7次跨膜蛋白。GPRC5D在原代多发性骨髓瘤细胞表面高表达，而在正常组织的表达仅限于毛囊区域，有研究表明65%的多发性骨髓瘤患者GPRC5D有超过50%的表达阈值，因此GPRC5D成为治疗MM的潜在靶标。此外，GPRC5D与BCMA独立表达，因此既可单靶向也可双靶向开发治疗药物，为多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗路径，临床价值凸显。资料来源：Christie P.M. Verkleij, et al., T-cell redirecting bispecific antibodies targeting BCMA for the treatment of multiple myeloma，华创证券┃多发性骨髓瘤生物药靶点 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载强生：GPRC5D×CD3双抗获得加速批准52023年8月10日，强生宣布GPRC5D×CD3双特异性抗体Talquetamab（JNJ-7564）获得FDA加速批准，用于治疗至少接受过四线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗）的复发/难治多发性骨髓瘤，这款药物此前曾获得中国、美国和欧洲监管机构授予的突破性疗法认定、美国和欧洲的孤儿药资格认定，以及欧洲的PRIME认定。该上市申请的递交是基于MonumenTAL-1研究结果，这是一项在复发或难治性的多发性骨髓瘤患者中进行的临床I/II期研究，入组的患者经过标准治疗复发或不耐受，其中I期选择两个RP2D进行评估。II期部分入组的患者接受了≥3种既往治疗，包括各≥1种的蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗。资料来源：强生官网，KodandaramPillarisetti, et al., A T-cell–redirecting bispecific G-protein–coupled receptor class 5 member D x CD3 antibody to treat multiple myeloma，华创证券┃JNJ-7564设计及作用机制 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载强生：GPRC5D×CD3双抗获得加速批准6Talquetamab2期MonumenTAL-1研究包括至少接受过四种既往治疗且未接受过T细胞重定向治疗的患者（n=187），显示出有临床意义的总有效率（ORR）。在接受0.8 mg/kg每两周一次皮下注射的患者中，ORR为73.6%。在应答者中，从首次应答开始的中位随访时间为近6个月（范围：0-9.5），58%的患者达到了≥ VGPR，其中33%的患者达到≥CR。在接受0.4 mg/kg每周一次皮下注射的患者中，ORR为73.0%。在应答者中，从首次应答开始的中位随访时间近14个月（范围：0.8-15.4），57%的患者达到了≥ VGPR，其中35%的患者达到≥ CR。两组中位DoR分别为未达到和9.5个月。MonumenTAL-1研究还包括32名患者，先前接受过双特异性抗体或CAR-T细胞治疗（94%接受过BCMA靶向疗法），并接受了至少四种先前的治疗，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体。这些患者接受了每周一次皮下注射0.4 mg/kg talquetamab。根据独立审查委员会的评估，随访的中位持续时间为10.4个月，ORR为72%，估计59%的应答者至少保持了9个月的应答。Talquetamab带有包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（包括免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS））的黑框警告；警告和注意事项包括口服毒性和体重减轻、感染、细胞减少、皮肤毒性、肝毒性和胚胎-胎儿毒性。最常见的不良反应（≥20%）是发热、CRS、味觉障碍、指甲疾病、肌肉骨骼疼痛、皮肤疾病、皮疹、疲劳、体重下降、口干、干燥、吞咽困难、上呼吸道感染、腹泻、低血压和头痛。最常见的3级或4级实验室异常（≥30%）是淋巴细胞计数下降、中性粒细胞计数下降、白细胞下降和血红蛋白下降。资料来源：强生官网，ASH 2022，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载强生：GPRC5D×CD3联合BCMA×CD3双抗ORR高达96%7强生在ASCO 2023年会上公布了GPRC5D×CD3双抗talquetamab联合BCMA×CD3双抗teclistamab治疗R/R MM的初步临床数据，这项研究中入组了对最后一线治疗不耐受的R/R MM患者，接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗治疗，并且患有可测量的疾病。主要目的是评估安全性并确定RP2R。入组患者中位前线治疗数为4线（范围：所有剂量水平的患者1-11，n=93；RP2R给药队列的患者2-10，n=34）。在RP2R剂量组中，76.5%的患者对免疫调节药物（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）和抗CD38抗体三重难治；58.8%的患者暴露于两种IMiD、两种PI和一种抗CD38抗体；32.4%的患者患有髓外疾病（EMD），均为软组织浆细胞瘤。研究结果显示，所有研究队列中的82名患者和接受RP2R治疗的27名患者的反应可评估，所有患者的ORR为86.6%（71/82），接受RP2R的患者实现了96.3%（26/27）的ORR。所有患者或RP2R患者中均未达到mDoR。接受RP2R的EMD患者的ORR达到85.7%（6/7），中位随访7.2个月（范围0.7-14.2）时未达到mDoR。所有患者的中位随访时间为13.4个月（0.3-25.6），mPFS为20.9个月；RP2R队列患者的中位随访时间为8.1个月（0.7-15.0），中位PFS无法评估（9.9-NE）。在数据截止时，61%（57/93）的患者仍在接受talquetamab或teclistamab治疗。联合用药的安全性与每种药物作为单一疗法观察到的安全性一致。≥20%的患者中观察到的最常见的血液学不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（所有剂量水平：65.6%，3/4级61.3%；RP2R给药队列：55.9%，3/4级44.1%），贫血（所有剂量水平：50.5%，3/4级34.4%；RP2R给药队列：32.4%，3/4级23.5%）和血小板减少症（所有剂量级别：43.0%，3/4级29.0%，RP2R剂量队列：32.3%，3/4级23.5%）。在该研究中，94.1%（32/34）的RP2R患者和96.8%（90/93）的整体研究人群发生TEAE。在整个研究人群和RP2R队列中，3/4级非血液系统AE的发生率都很低，但任何级别CRS分别发生在76.3%和73.5%的患者中，所有CRS事件均在数据截止时得到解决。CRS的发生率和严重程度与talquetamab或teclistamab单药治疗一致。资料来源：强生官网，ASCO 2023，华创证券 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载罗氏：GPRC5D×CD3双抗初步疗效积极8Forimtamig（RG6234）是罗氏研发的GPRC5D×CD3双特异性抗体，具有新型的2:1构型，目前正处于临床I期阶段。临床I期研究BP42233评估了RG6234的疗效，入组RRMM患者均无可用、适当或可耐受的既定治疗方法，且既往接受过≥1次IMiD和≥1次PI治疗，允许经过CAR-T、ADC或双抗治疗的患者入组。最新数据显示，IV和SC两组分别有49例和55例患者可评估，中位随访时间分别为11.6个月8个月，ORR分别为71.4%和63.6%，mDoR分别为10.8个月和12.5个月，目前公司仍在评估最佳剂量。安全性方面，两组的CRS发生率分别为82.4%和78.9%，大部分为1-2级。资料来源：罗氏官网，华创证券┃RG6234分子设计┃RG6234初步疗效数据 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载2023年8月10日，原启生物宣布靶向GPRC5D治疗R/R MM的CAR-T产品OriCAR-017注射液IND申请获批，该产品还获得了FDA授予的孤儿药资格认定。公司此前在2022年ASCO和EHA年会上公布了OriCAR-017用于治疗R/R MM的临床I期数据。在该项研究入组10名患者中，包含5名曾接受BCMA CAR-T细胞疗法治疗的病例；4名伴髓外病变（EMD）的病例。据最新数据显示，中位随访时间为280天（217 ~ 459天），ORR达到100%，sCR达到80%。安全性方面，未发生剂量限制性毒性。最常见的治疗相关AE是血液学毒性。患者仅出现1例2级CRS，其余均为1级，未发现ICANS，且没有出现3级及以上的皮肤毒性和指甲变化，在接受治疗后的长期随访中未观察到感染事件发生。原启生物：GPRC5D CAR-T达到100%ORR9资料来源：原启生物官网，华创证券剂量性别年龄ISS stage高风险基因突变MM治疗线数先前BCMA CAR-T最佳响应1×106/kgF71II否17否sCRF71IIINA3否sCRM65II是4否VGPR3×106/KgF65II是7是sCRM41INA6否PRM58III是6是VGPR6×106/kgM63IINA4否PRM68III是14是PRF61III是4是VGPR┃OriCAR-017临床试验患者基线及初步疗效数据 证券研究报告证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号未经许可，禁止转载BMS：BMS-986393治疗BCMA CAR-T经治患者疗效积极10BMS