创新药周报：首款menin抑制剂获批上市治疗KMT2A基因易位的急性白血病

首款menin抑制剂获批上市治疗KMT2A基因易位的急性白血病 2024-11-17 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 KMT2A重排r/rAL患者 ◼急性白血病（AL）是起源于造血干细胞的恶性克隆疾病，是起病急、病情进展迅速的一类恶性血液系统疾病。根据病变细胞的类型和分化程度，主要分为急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓系白血病（AML）。 ◼赖氨酸甲基转移酶2A（KMT2A）基因，也称为混合谱系白血病（mixed-lineage leukemia，MLL）基因，位于人11号染色体，由37个外显子组成。KMT2A蛋白是一种转录共激活因子，在造血和调节早期发育阶段的基因表达等方面起关键作用，能够调节特定基因的转录。KMT2A重排（KMT2Ar）由DNA损伤引发，涉及人类KMT2Ar的主要形式包括染色体易位、内部串联重复、内部缺失和扩增，其中染色体易位最常见。 ◼KMT2A基因可与80多个不同的伙伴基因发生重排，4个最常见的伙伴基因分别为AFF1（60%）、MLLT1、MLLT3和MLLT10，占比90%以上。 ◼KMT2Ar一种急性白血病的高危基因亚型，复发率高，预后不良，使用传统化疗的疗效欠佳。据估计，KMT2Ar出现在大约10%的急性白血病和70-80%的婴儿白血病中。一半以上的KMT2ArAL患者在接受常规一线治疗后会复发，中位OS不到一年。在三线或三线以上治疗中，只有5%的患者能获得完全缓解，中位OS不到三个月。 ┃3LAML治疗效果 Menin抑制剂 ◼KMT2A蛋白起着转录调节的作用，而menin蛋白是一种染色质衔接蛋白，对于染色质上多蛋白复合体的形成以及稳定非常关键。KMT2Ar与menin蛋白之间的相互作用可促进KMT2A融合复合体锚定到染色质上，导致诸如HOXA9和MEIS1等对KMT2Ar AML发病机制至关重要的关键靶标异常转录。NPM1基因突变型AL患者的基因表达谱与KMT2Ar的白血病相似，都有HOX基因上调的现象。 ◼Menin抑制剂靶向在KMT2Ar和NPM1突变型AL中驱动白血病形成的转录程序。Menin抑制剂的作用机制基于破坏menin与KMT2A融合复合体之间的关键相互作用，阻止KMT2A融合复合体在染色质上组装，最终导致白血病细胞的分化和凋亡。 首款menin抑制剂获批，用于治疗KMT2A易位的r/rAL患者 ◼11月15日，SyndaxPharmaceuticals公司宣布，美国FDA已批准Revuforj®（revumenib）作为首个也是唯一一个menin抑制剂用于治疗1岁及以上成人和儿童KMT2A基因易位的r/rAL，需排除11q23部分串联重复的患者。患者可使用Revuforj®一直治疗到疾病进展、出现不可接受的毒性、4个治疗周期后仍未达到无形态学白血病状态或进行造血干细胞移植（HSCT）为止。 ◼据估计，95%以上的KMT2ArAL患者都有KMT2A易位，这是一种重排类型，当一条染色体的一部分断裂并与另一条染色体融合时就会发生。 ◼Revuforj的疗效评估基于FDA对104例在I/II期AUGMENT-101试验中接受Revuforj治疗的KMT2A易位的r/r AL患者的分析。在疗效人群中，完全缓解（CR）加CR伴部分血液学恢复（CRh）率为21.2%（22/104；95%CI：13.8%，30.3%）。CR+CRh的mDOR为6.4个月（95%CI：2.7，无法估计），达到CR或CRh的患者中，mDOR为1.9个月（范围：0.9-5.6个月）。23%的患者（24/104例）在接受Revuforj治疗后进行了HSCT。 ◼在基线时依赖输注红细胞和/或血小板的83名患者中，有12人（14%）在基线后56天内不再输注红细胞和血小板。在基线时无需输注红细胞和血小板的21名患者中，有10人（48%）在基线后56天内仍无需输注红细胞和血小板。 用于治疗KMT2A易位r/rAL患者的首款menin抑制剂获批 ◼安全性方面，Revuforj的安全性评估包括对135名患者的分析。包括实验室异常在内的最常见的不良反应（≥20%）为：出血、恶心、磷酸盐增高、肌肉骨骼疼痛、感染、AST增高、发热性中性粒细胞减少症、ALT增高、甲状旁腺激素活性增高、细菌感染、腹泻、分化综合征、心电图QT延长、磷酸盐降低、甘油三酯增加、钾降低、食欲下降、便秘、水肿、病毒感染、疲劳和碱性磷酸酶增加。导致减量或永久停药的不良反应较少，分别为10%和12%。 ◼值得注意的是，Revuforj或可导致致命或危及生命的分化综合征(Differentiation syndrome，DS)。分化综合征的症状包括发热、呼吸困难、缺氧、外周水肿、胸膜心包积液、急性肾衰竭和/或低血压。在临床试验中，135名接受Revuforj治疗的患者中有39人（29%）出现DS。13%的患者DS为3级或4级，其中一人死亡。中位发病时间为10天（范围为3-41天）。一些患者经历了不止一次DS事件。7%的患者需要中断治疗，1%的患者需要停止治疗。 ◼患者管理：在开始使用Revuforj之前，应将白细胞计数降至25Gi/L以下。如果怀疑发生DS，应立即开始至少持续3天的使用全身皮质类固醇治疗（例如，成人使用地塞米松10 mgIV，每12小时一次；体重低于40 kg的儿童患者使用地塞米松0.25 mg/kg/剂IV，每12小时一次），直至体征和症状缓解。此外，还应采取支持性措施并进行血液动力学监测，直至病情好转。如果在开始使用全身性皮质类固醇后，严重体征和/或症状持续超过48小时，或出现危及生命的症状（如需要呼吸机支持的肺部症状），则应提前中断Revuforj治疗。如果在减少皮质类固醇用量后DS复发，应立即重新开始使用类固醇。 ◼在临床试验中，135名接受Revuforj治疗的患者中有39人（29%）出现QTc间期延长的不良反应。12%的患者QTc间期延长为3级。8%患者的心率校正QT间期（QTcF）超过500毫秒，18%患者的QTcF比基线增加超过60毫秒。5%的患者因QTc间期延长而减少Revuforj的剂量。 ◼患者管理：在使用Revuforj治疗前，需纠正电解质异常，包括低钾血症和低镁血症，并进行心电图检查，QTcF>450毫秒的患者不应使用Revuforj。患者在服药最初4周内至少每周进行一次心电图检查，此后至少每月一次。 Revumenib商业化及适应症布局 ◼Revuforj片剂共有三种规格：25mg、110mg和160 mg，每日两次口服给药。 ◼Syndax预计，110 mg和160 mg的Revuforj片剂将于11月在美国通过专科经销商和专科药店网络接受订购。25 mg片剂将于2025年第一季度末或第二季度初上市，可用于治疗体重低于40 kg的患者。在25mg片剂上市之前，revumenib口服溶液将通过扩大准入计划上市，以便体重不足40kg的患者服用。 ◼Syndax承诺为患者提供支持并消除获得药物的障碍：Syndax已经建立了SyndAccess，这项计划可为获得Revuforj处方的美国患者提供个性化的支持和资源，包括为符合条件的患者提供经济援助。 ◼目前，revumenib正在多项I/II期临床中评估单药或联合疗法治疗前线AL（BEAT AML试验，联合ven/aza）、作为AL维持疗法（INTERCEPT试验，单药）或治疗r/rAL的疗效（AUGMENT-102试验，联合化疗；SAVE试验，联合ven+INQOVI®）。 ◼据估计，美国约有2000名KMT2A基因易位的r/rAL患者，这一已获批适应症的市场规模约为7.5亿美元。此外，revumenib在研适应症的潜在患者人群可达1.35万人，潜在总市场规模在40亿美元以上。 Revumenib联合疗法疗效优于单药治疗 ◼AUGMENT-102试验：截至2024年1月15日数据截止日，共有27名患者接受了revumenib+FLA治疗，其中9名患者接受了113mgq12h治疗，18名患者接受了163mgq12h治疗。入组患者的中位年龄为6岁，之前接受过中位数3种疗法。18名患者（67%）曾接受过含FLA的治疗，11名患者（41%）曾接受过造血干细胞移植。5名（56%）接受113mgq12h剂量治疗的患者和9名（50%）接受163mgq12h剂量治疗的患者达到了CRc。大多数达到CRc且有可评估数据的患者达到了（MRD）阴性状态（10/14；71%），7名患者在治疗后缓解期间接受了造血干细胞移植。 ◼SAVE试验（IIT）：截至最新数据截止日2024年6月，该试验共招募了26名r/rAML或混系急性白血病（MPAL）的儿童和成人患者。中位年龄为35岁（12-79岁）。基线时，11名患者（42%）有KMT2Ar，10名患者（38%）有mNPM1，5名患者（20%）有NUP98r。既往治疗的中位数为3线（范围：1-5）；17名患者（65%）既往接受过venetoclax治疗，11名患者（42%）既往接受过造血干细胞移植治疗，2名患者既往接受过menin抑制剂治疗。 ◼该全口服联合疗法ORR达到88%（23/26），CR/CRh率为58%（15/26）。在获得CR/CRh的15例患者中，有14例获得MRD状态，其中93%（13/14）为MRD阴性。在获得MRD状态并取得应答的患者中，74%（17/23）为MRD阴性。12名患者（46%）在联合用药后接受了造血干细胞移植，其中3名患者在造血干细胞移植后继续使用revumenib。 ◼中位随访时间为6.6个月，6个月PFS率为59%（95%CI：26%-81%），OS率为74%（95%CI：39%-83%）。CR/CRh患者的中位DOR尚未达到。两名患者完成了造血干细胞移植后的维持治疗，在数据截止时仍处于缓解期。 Kura：ziftomenib治疗NPM1-mAML疗效积极 ◼Ziftomenib为Kura Oncology自主研发的menin抑制剂，针对menin-KMT2A蛋白复合体之间相互作用。2024年4月，ziftomenib获得FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗携带NPM1基因突变的r/rAML患者。 ◼KOMET-001研究是一项I/II期全球性、开放标签、多队列临床试验，旨在评估ziftomenib治疗r/rAML的安全性、耐受性和临床活性。在Ia期剂量递增部分，患者每天接受一次ziftomenib治疗，周期为28天；在Ib期剂量验证/递增部分，患者被随机分配至200mg或600mg两个平行组群，最终确定的RP2D剂量为每日600mg。最新临床数据显示，600mgziftomenib治疗NPM1-m患者的获益/风险平衡，CR率为35%（n=20）。 ◼Ziftomenib安全性和耐受性良好，报告的事件与潜在疾病的特征和表现一致，无证据表明药物诱发QTc延长。试验中轻度至中度的DS发生率为20%，其中KMT2Ar单药治疗患者的DS发生率为42.9%（200mg）和38.9%（600mg）。DS是一种靶向效应，可通过缓解策略加以控制。 ◼目前，Kura正在4项临床研发中评估ziftomenib单药及联合疗法治疗AML患者的疗效。 和黄医药：HMPL-506进入临床I期 ◼2024年6月7日，和黄医药宣布在中国启动一项HMPL-506用于治疗血液恶性肿瘤的I期临床试验。首