创新药周报20250713：全球首个口服HAE急性发作按需治疗药物获批上市

全球首个口服HAE急性发作按需治疗药物获批上市 2025-07-13 联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com 报告仅供华创证券有限责任公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。华创证券对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对所述证券买卖的出价或询价。本报告所载信息均为个人观点，并不构成对所涉及证券的个人投资建议。 第一部分 本周创新药重点关注01 国内创新药回顾全球新药速递0203 遗传性血管性水肿（HAE） 遗传性血管性水肿（hereditary angioedema, HAE）是一种主要表现为血管性水肿反复发作的疾病，不伴荨麻疹和皮肤瘙痒。HAE通常在30岁前起病，青春期加重，水肿常呈急性发作。据支玉香等《遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识》，文献报道患病率约1.5/100,000，我国目前仍然缺乏流行病学数据。 HAE的临床表现具有很大的异质性，以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征，可累及身体任何部位，以四肢、面部、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。大多数HAE患者的发作无法预测，发作频率高且发作多为中重度。HAE的水肿的特点是发作性和自限性，一般3-5天自然缓解。虽然水肿是自限性的，但喉部发生水肿时进展迅速，武田官网显示若抢救不及时，4.6小时即可导致患者窒息死亡。据统计，我国有58.9％的HAE患者发生过喉头水肿，其致死率最高可达40%，是HAE患者的主要死因之一。 HAE的发病可能由多种基因突变所致，不同基因突变相应的引起蛋白质水平和/或功能异常，进而引起缓激肽水平增高，导致毛细血管扩张并使体液通过血管壁进入组织，最终导致水肿发生。根据致病机制不同，目前国际上将HAE分为C1-INH缺乏型(HAE-C1-INH)和非C1-INH缺乏型(HAE-nC1-INH)。HAE-C1-INH是由于SERPING1基因突变导致C1-INH蛋白水平降低或者功能缺陷，临床上分为1型和2型：1型患者C1-INH浓度及功能均降低，约占85%；2型患者C1-INH浓度正常或增高，但功能降低，约占15%。HAE-nC1-INH的患者则是由于FXII（编码凝血因子XII）、ANGPT1（血管生成素-1)突变和PLG（纤溶酶原）基因突变所 致。┃HAE诊断流程 ┃HAE分型及特征 3资料来源：支玉香等《遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识》，武田官网，医脉通肝脏科， HAE现有治疗药物：长期预防治疗 虽然HAE相对罕见，但近半数HAE患者可能因窒息导致生命危险，治疗需求迫切。HAE的治疗目标是完全控制病情，使患者的生活恢复正常。目前HAE主要分为急性发作的按需治疗或长期预防治疗。 HAE长期预防（LTP）治疗通过定期服用药物来预防肿胀发作，可以减少HAE患者的肿胀发作次数，对于所有明确诊断的患者，均推荐进行长期预防，以减少HAE对日常生活的影响，防止致命性水肿的发生。目前主要的治疗药物有武田的拉那利尤单抗（lanadelumab，商品名Takhzyro，2018年上市）以及BioCryst公司的berotralstat（商品名Orladeyo，2020年上市）。根据III期HELP试验数据，拉那利尤单抗在在125名随机分组的患者中显著降低HAE平均月发病次数：150mg Q4W治疗组为0.48次，300mgQ4W组为0.53次，300mgQ2W组为0.26次，而安慰剂组则为1.97次；三个治疗组与安慰剂组相比，平均月发病次数的差值分别为−1.49（95%CI−1.90至−1.08；P<0.001）；−1.44（95% CI−1.84至−1.04；P<0.001）和−1.71（95%CI，−2.09至−1.33；P < 0.001）。 然而，LTP只能降低肿胀发作次数但无法完全避免，因此所有使用LTP的患者还应配备按需治疗药物应对HAE急性发作。 HAE现有治疗药物：急性发作按需治疗 HAE急性发作时的按需治疗主要用于阻止肿胀进展并缓解症状。急性期主要药物包括: 1.C1-INH替代疗法，包括血源性C1-INH (pd-C1-INH)和重组人C1-INH (rh C1-INH) 2.缓激肽B2受体拮抗剂艾替班特(ecatibant，商品名Firazyr，2008年上市)和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽(ecallantide，商品名Kalbitor，2009年上市)。 根据Kalvista公司测算，2022年全球HAE药物市场达到29亿美元，其中长期预防市场达到20亿美元，急性按需治疗市场达到9亿美元。 KalVista：全球首个口服HAE按需治疗药物sebetralstat上市 现有HAE治疗仍然存在一定问题，导致了HAE治疗仍存在未满足需求： 1.预防疗法依从性不足：基于12个月的处方续开数据，不到一半（44%）的HAE患者在使用LTP期间保持了依从性，在12个月内，超过20%的患者停止了LTP治疗，而17%的患者更换了LTP治疗方案。 2.虽然艾替班特作为HAE按需治疗药物已经上市十余年，然而却存在几个不足：1、需要皮下给药，操作复杂，尤其在儿童治疗中依从性较差；2、几乎所有的患者都出现了整合应激反应（ISRs）反应；3、中位HAE症状缓解时间为2.0-2.5个小时，虽然较安慰剂明显提升，但这段时间仍然需要密切监护喉部发作。 2025年7月7日，KalVista公司宣布FDA已批准EKTERLY®（sebetralstat）用于治疗12岁及以上成人和儿童患者的HAE急性发作。EKTERLY是全球首个且目前唯一一款口服按需治疗HAE的药物。 Sebetralstat一种新型血浆激肽释放酶（PKK）抑制剂，与血浆激肽释放酶结合后，会诱导其活性位点发生构象改变，这使其具有高活性（Ki值为3nM）和相较其他丝氨酸蛋白酶的高选择性（>1500倍）。Sebetralstat可以在胃中快速溶解并在小肠上段被快速吸收，吸收快速且高效。单次口服sebetralstat可在15分钟内迅速实现对血浆激肽释放酶的近完全抑制，并阻断高分子量激肽原的裂解。 KalVista：sebetralstat症状缓解中位时间仅为1.3小时 EKTERLY的疗效和安全性已通过III期KONFIDENT临床试验的结果得到验证，该试验是迄今为止在HAE领域开展的最大规模临床试验项目。 KONFIDENT试验数据于2024年5月发表于《新英格兰医学杂志》，显示EKTERLY较安慰剂显著缩短症状缓解时间、降低发作严重程度并加速发作缓解，且耐受性良好，安全性与安慰剂相当。该试验共入组来自20个国家66个临床中心的136名HAE患者。结果显示，EKTERLY作为口服药，在患者在症状发作后中位10分钟内即可进行治疗。Sebetralstat（300mg和600mg）组的症状缓解开始时间显著快于安慰剂组（1.61h vs 1.79h vs 6.72h），发作严重程度降低时间快于安慰剂组（9.27h vs 7.75h vs >12h）。此外，sebetralstat组症状完全消退的时间也更快，300mg和600mg剂量组24h内症状完全消退的患者比例分别为42.5%和49.5%，安慰剂组为27.4%。安全性方面，sebetralstat耐受性良好，安全性特征与安慰剂相似，未因任何不良事件导致患者退出研究，且未观察到SAEs。与治疗相关的不良事件发生率300 mg组为2.3%，600 mg组为2.2%，安慰剂组为4.8%。 KONFIDENT试验的结果进一步得到了更贴近真实世界的KONFIDENT-S开放标签扩展试验的支持。KONFIDENT-S中期分析涉及35名患者。结果显示，整体治疗中位时间为6分钟，范围从1分钟（C1-INH抑制剂）到20分钟（berotralstat），1/3的发作在使用sebetralstat时仍为轻度，症状缓解中位时间为1.3小时。安全性方面，EKTERLY 600 mg在KONFIDENT-S中的安全性特征（涉及超过1700次发作）与KONFIDENT中观察到的结果一致 Pharvaris：口服按需治疗药物deucrictibantIII期数据读出在即 Pharvaris公司的deucrictibant是一种特异性、口服生物利用度高的竞争性拮抗剂，作用于缓激肽B2受体，目前正在研究用于HAE的长期预防性治疗和按需治疗。 一项单独的第I阶段药代动力学研究表明，deucrictibant的缓释（XR）片剂形式可支持每日一次给药。这是基于其在24小时内的持续暴露，以及在给药后24小时时血浆浓度比治疗阈值高四倍。 在按需治疗方面，RAPIDe-1试验和RAPIDe-2延伸研究的事后分析显示，大多数HAE发作可以通过单剂量deucrictibant进行有效管理，RAPIDe-1中95-100%的发作和RAPIDe-2中98-100%的发作没有出现症状复发。RAPIDe-2延伸研究还确认了症状缓解的中位时间为1.1小时，86.9%的病例在24小时内完全解决发作。 ┃DeucrictinabtII期RAPIDe-2试验结果 Pharvaris公司最新公布，deucrictibant用于HAE急性发作的关键性III期临床试验RAPIDe-3（NCT06343779）由于试验中患者发作事件的积累速度超出预期，首要终点数据将从2026Q1提前至2025Q4发布。如果试验数据显示积极结果，管理层计划于2026年上半年向FDA递交NDA。 目录第二部分 国内创新药回顾02 本周创新药企涨跌幅 涨幅前5分别为： 北海康成（+114.49%）前沿生物-U（+41.43%）君圣泰医药（+29.41%）开拓药业（+20.67%）永泰生物（+20.07%）跌幅前5分别为： 宜明昂科（-19.43%）神州细胞（-13.36%）亚盛医药（-9.96%）乐普生物（-8.92%）荣昌生物（-8.84%） 本周国产创新药受理统计 本周创新药企公告（1） 【基石药业】1）公司宣布与Istituto Gentili公司就舒格利单抗在西欧和英国的商业化达成独家战略合作。根据协议条款，Gentili将获得舒格利单抗在包括十八个EEA国家，以及英国、安道尔、摩纳哥、圣马力诺及梵蒂冈在内的二十三个国家的独家商业化权利；公司将从Gentili获得首付款、注册及销售里程碑付款，交易总金额最高可达1.925亿美元；通过向Gentili供货，公司还将获得授权区域内舒格利单抗近50%净销售额的营收分成。2）公司宣布其RET抑制剂普拉替尼胶囊（普吉华®，100 mg）由境外转移至境内生产的药品上市申请已获NMPA批准。预计于2026年起，该产品在中国大陆市场的供应将由进口产品逐渐过渡为国内地产化产品。3）公司宣布其PD-1/VEGF/CTLA-4三特异性抗体CS2009的最新临床进展。CS2009的全球多中心I/II期临床研究正在澳大利亚和中国积极招募患者，并计划扩展至美国进行II期入组，预计年底前患者数将突破100例。Ia期剂量递增研究已在多线经治的晚期实体瘤患者中完成了四个剂量水平的评估，第四剂量水平（20 mg/kg Q3W）未发生DLT，研究当前正在第五剂量水平（30 mg/kg Q3W）入组患者。药效学数据证实CS2009触发的PD-1/CTLA-4阻断启动T细胞及对VEGFA的中和作用，并且已在低剂量组的冷肿瘤及PD-(L)1经治患者中观察到抗肿瘤活性。Ia期临床数据预计将于2025年第四季度的国际学术会议上公布。Ib期/II期剂量扩展研究/关键延展研究预计将于2025年下半年启动。 【先声药业】公司宣布与香港康乃德生物医药有限公司合作的创新药乐德奇拜单抗新药上市申请获NMPA受理，用于