创新药周报：全球首个METADC获批上市治疗NSCLC

2025-05-18证券分析师刘浩执业编号：S0360520120002邮箱：liuhao@hcyjs.com联系人段江瑶邮箱：duanjiangyao@hcyjs.com 本周创新药重点关注国内创新药回顾全球新药速递010203第一部分 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210NSCLC中的MET信号通路失调肺癌是全球最常见的癌症之一，也是与癌症相关的首要死亡原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%。NSCLC有多种分子亚型，分子亚型的确定与疾病的预后和管理密切相关。除了NSCLC中常见的驱动基因EGFR、KRAS和ALK外，其他发生频率相对较低的驱动基因如MET、ROS1、RET、HER2和BRAF也引起了越来越多的关注。位于7q21-q31染色体上的原癌基因MET编码一种跨膜受体酪氨酸激酶，称为MET、c-Met或肝细胞生长因子受体（HGFR）。当MET与其配体肝细胞生长因子（HGF）结合时会发生二聚化、自身磷酸化并诱导其酪氨酸激酶结构域的细胞内催化活性，导致下游RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR、FAK、STAT、RAC/PAK和Wnt/β-catenin信号级联反应。MET失调会诱导细胞增殖、迁移、侵袭、存活、血管生成以及上皮-间充质转化，促进肿瘤侵袭、血管生成和转移。┃晚期NSCLC中致癌驱动基因改变的发生率 3┃MET的作用机制以及生理功能资料来源：Friedlaender A, et al., Oncogenic alterations in advancedNSCLC: a molecular super-highway，艾伯维官网，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210MET蛋白过表达是最常见的MET失调形式4MET失调的主要机制包括蛋白质过表达、外显子14跳跃（METex14）、突变或基因扩增（METamp）和基因融合。METex14跳跃通过阻碍蛋白质降解持续激活下游信号传导；MET基因点突变、MET基因融合和MET基因扩增直接激活MET激酶或导致蛋白表达增加，从而持续激活下游信号传导；MET蛋白水平过表达可增加细胞膜表面的MET受体，增加HGF敏感性，也会导致MET通路异常激活。在NSCLC中，不同类型MET改变的发生率和临床意义存在差异，其中MET蛋白过表达是最常见的MET异常形式。MET蛋白过表达在不同患者群体中存在差异：在NSCLC中比例为13.7%-63.7%；在EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中发生率约25%，并且与不良预后相关；此外，MET过表达及/或扩增是EGFR突变的转移性非小细胞肺癌患者对EGFR TKI治疗产生获得性耐药的机制之一，其在接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者中发生率为30.4%-37.0%。┃NSCLC中MET改变的发生率及临床意义┃MET的作用机制以及异常形式 资料来源：Spagnolo CC, et al.,Targeting MET in NSCLC: A NewOld Story?，Bai Q, et al., Chinese expert consensus on clinicalpractice of MET detection in non-small cell lung cancer，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210NSCLC适应症中靶向MET的获批疗法药品名称特泊替尼卡马替尼赛沃替尼谷美替尼伯瑞替尼以MET为靶点治疗NSCLC已有多种药物获批上市，大部分为小分子抑制剂，包括MET选择性TKI和多激酶METTKI。目前，MET TKI治疗仅对一小部分携带METex14跳变的NSCLC患者有效，而对MET过表达的肿瘤无效；然而，在NSCLC患者中MET过表达的发生率远高于METex14和METamp。此前，多个靶向MET的单克隆抗体管线开发宣告失败，包括罗氏的onartuzumab、礼来的emibetuzumab和艾伯维的telisotuzumab。ADC则提供了一种靶向肿瘤细胞的新机制，近日，艾伯维的telisotuzumabvedotin成为全球首款获批上市的MET ADC药物。┃MET靶向疗法┃已获批的MET选择性小分子抑制剂 5研发机构疾病罗氏/德国默克(原研)MET ex14局部晚期或转移性诺华/Incyte(原研)阿斯利康/和黄医药(原研)Taiho Pharmaceutical/海和药物赛卓药业/中美冠科(原研)/朗齐生物/鞍石生物/冠科美博(原研)资料来源：KujtanL, Subramanian J,Telisotuzumabvedotinwith erlotinib in thetreatment NSCLC: a well MET combination?，医药魔方，华创证券 首次获批时间中国获批时间跳变的NSCLC2020-03-252023-12-052020-05-062024-06-112021-06-222021-06-222023-03-072023-03-072023-11-142023-11-14 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210艾伯维：全球首款MET ADC美国获批单药治疗EGFRWT NSCLC65月14日，公司宣布FDA已授予telisotuzumabvedotin（Teliso-V，EMRELISTM)加速批准，用于治疗既往接受过系统性治疗的MET蛋白高过表达(OE)的局部晚期或转移性非鳞状（nsq）NSCLC成年患者。Teliso-V是第一个也是唯一一个被批准用于既往接受过治疗的MET OE晚期NSCLC患者的治疗方法。Teliso-V是一种靶向MET的ADC药物，由MET结合抗体telisotuzumab、可裂解linker和有效载荷MMAE组成，旨在靶向MET表达细胞。此次FDA加速批准基于II期临床试验LUMINOSITY（NCT03539536）的数据，该研究在第一阶段纳入3种MET OE患者：EGFR野生型nsq-NSCLC、EGFR突变型nsq-NSCLC、sq-NSCLC。sq-NSCLC队列和EGFR突变型nsq-NSCLC队列分别在期中分析时符合方案规定的无效性标准，ORR分别为10.7%（95%CI：2.3-28.2）和11.4%（95%CI：3.8-24.6）；而EGFR野生型nsq-NSCLC队列在期中分析时符合方案规定的扩展标准。共有172例EGFR野生型nsq-NSCLC患者接受了Teliso-V治疗（1.9 mg/kg Q2W），161例在初步分析中可评估疗效，其中MET蛋白高过表达患者（n=84）的ORR和DOR分别为34.6%（95%CI，24.2-46.2）和9.0个月（95%CI：4.2-13.0），MET蛋白中等过表达患者（n=83）的ORR和DOR分别为22.9%（95%CI：14.4-33.4）和7.2个月（95%CI：5.3-11.5）。此前，FDA根据LUMINOSITY研究数据已于2021年12月授予Teliso-V突破性疗法认定。此外，公司正在开展Teliso-V对比多西紫杉醇二线治疗MET OE、EGFR野生型局部晚期/转移性nsq-NSCLC患者的全球III期临床，该研究正在入组中。┃LUMINOSITY的试验设计┃LUMINOSITY中EGFR野生型nsq-NSCLC队列的有效性数据资料来源：Camidge DR, et al.,TelisotuzumabVedotinMonotherapy in Patients WithPreviously Treated c-Met Protein-Overexpressing AdvancedNonsquamousEGFR-Wildtype NSCLC in the Phase II LUMINOSITY Trial，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210艾伯维：MET ADC联用奥希替尼治疗EGFR突变型NSCLC7一项I/Ib期多中心开放标签研究（NCT02099058）的E组评估了Teliso-V联合奥希替尼治疗EGFR突变、MET蛋白过表达的晚期或转移性NSCLC患者，这些患者在既往奥希替尼治疗期间出现疾病进展，结果表明组合用药在接受奥希替尼后进展的患者中有效且可耐受。截至2023年3月23日，41例患者接受了Teliso-V联合奥希替尼治疗，其中38名可评估疗效和安全性，包括1.6 mg/kg Q2W（n = 20）和1.9 mg/kg Q2W（n =18）两个剂量组。中位随访7.4个月后，根据ICR评估，ORR为50.0%（95%CI：33.4-66.6），且Teliso-V 1.6 mg/kg和1.9 mg/kg剂量组疗效基本相当，所有缓解均为确认的部分缓解；DCR为76.3%（95%CI：59.8-88.6）；中位PFS分别为7.4个月（95%CI：5.4-NR）。根据ICR评估，中位DOR未达到，研究者评估的DOR为8.0个月（95%CI：5.6-NR）。安全性方面，最常见的TEAE为周围感觉神经病变（50%）、周围水肿（32%）和恶心（24%）。最常见的3/4级TEAE为贫血（11%）和肺栓塞（8%）。5例TEAE导致死亡，但未报告与Teliso-V或奥希替尼相关。┃Teliso-V联合奥希替尼的安全性┃Teliso-V联合奥希替尼的有效性资料来源：Horinouchi H,et al., Results from a phaseIbstudy oftelisotuzumabvedotinincombination withosimertinibin patients with c-Met protein-overexpressing, EGFR-mutatedlocally advanced/metastatic NSCLC after progression on priorosimertinib，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210MET ADC药物竞争格局药品名称研发机构Teliso-V艾伯维ABBV-400艾伯维RC108荣昌生物SHR-1826恒瑞医药REGN5093-M114再生元SHR-A1403恒瑞医药MT-8633Mitsubishi Tanabe PharmaBYON3521ByondisMYTX-011Mythic TherapeuticsYL211罗氏/宜联生物(原研)CT-P70Pinotbio(原研)/Celltrion(原研)HRA00129-C004恒瑞医药艾伯维在MET ADC药物布局中领先，除Teliso-V已被加速获批上市治疗NSCLC外，公司还开发了一款新一代MET ADC药物ABBV-400（telisotuzumabadizutecan，Temab-A）。ABBV-400的抗体部分仍然与Teliso-V一致为telisotuzumab，区别在于有效载荷并非MMAE而是TOPO1i，其结直肠癌适应症已进展至临床III期。进展至临床II期的管线包括荣昌生物的RC108和恒瑞医药的SHR-1826等。┃临床及IND阶段的MET ADC药物 8适应症全球最高研发阶段中国最高研发阶段NSCLC批准上市III期临床CRC、GEA、NSCLC等III期临床III期临床消化系统肿瘤、NSCLC等II期临床II期临床NSCLCII期临床II期临床NSCLCI/II期临床临床前实体瘤I期临床I期临床实体瘤I期临床临床前实体瘤I期临床临床前NSCLCI期临床临床前实体瘤I期临床I期临床CRC、NSCLC申报临床临床前肿瘤申报临床临床前资料来源：医药魔方，华创证券 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证