华创医药第129期专家分享：靶向蛋白降解前沿与展望

发布时间：2026-07-27 一、核心要点 1. 本次为华创医药第129期专家分享会，采用问答形式，核心讨论靶向蛋白降解（TPD）的前沿技术，涉及PROTAC、分子胶等核心技术路径。 2. TPD核心技术路径分类：①PROTAC：双功能大分子小分子，需同时结合靶蛋白与E3连接酶，成熟度较高，辉瑞与Arvinas合作的对应药物已上市；②分子胶：小分子，通过增强E3连接酶与底物结合诱导降解，成熟度次之，早期已有相关药物；③其他小众路径（如RIP-tec等）尚处早期研究阶段。 3. PROTAC技术：可作为ADC载荷提升细胞选择性、绕开传统耐药、开发不可成药靶点，仅需1个载荷即可完成降解，可降低整体分子量；成药难题包括分子量偏大（700-1100道尔顿）、口服利用度低等，可通过分子内氢键、链接器柔性调整、降低无效分子量、新型制剂优化等解决；其PK/PD具解耦性，存在“hit and run”间歇给药模式，降解深度与蛋白合成恢复动力学是评估重点。 4. TPD技术难点：领域尚处早期，临床验证不足；需解决胞质递送效率问题；分子偏大；CMC（ 化学制造与控制）环节复杂；以分子胶为载荷更具潜力。 台式多靶点发现（占比最高，小首付、大里程碑）、单资产授权（需临床数据支撑，交易规模大）、直接并购（近年新兴，如强生、赛诺菲等）。 6. 资产估值核心：靶点验证度、早期药效数据（如降解深度）、平台稀缺性与可复现性、成药逻辑（需解释为何用降解而非抑制），中国资产需考虑特殊地缘情况。 7. AI应用情况：AI在TPD中的应用分为大语言模型、垂直应用工具、智能数据库三类，具体应用于靶点为中心配体优化、E3连接酶为核心反向推导靶点、化合物库筛选等，部分路径已有早期案例，但AI对三元复合物的预测仍需验证。 8. 脱靶评估方式：采用定量蛋白组学（如TMT标记、DIAMS），需覆盖多细胞系、多浓度、多时间点，排查潜在毒性靶点；FDA尚无专门针对TPD的脱靶评估规范，不同公司IND数据差异较大。 9. 标的公司分析：美国Monterosa公司，核心资产为针对炎症靶点的分子胶（MR-T61 60，临床II期），另有针对GSPT1等的肿瘤管线；其QUEEN平台宣称基于AI等技术发现降解分子，仍需长期临床验证。 二、风险与关注 1. PROTAC脱靶风险：目前采用定量蛋白组学排查潜在毒性靶点，但FDA尚无专门针对TPD的脱靶评估规范，不同公司IND数据差异较大，标准尚不统一。 2. 分子胶研发困境：三元复合物形成难以预测，研发周期长，AI仅能预测热力学问题，训练数据稀缺，业内需采用实验提高筛选效率，结合理性设计与实践探索推进。 3. 技术成熟度不足：TPD领域整体尚处早期，临床验证不足，需解决胞质递送效率、CMC环节复杂等问题，小众路径研究更处初期。 4. 标的验证不确定性：美国Monterosa公司的AI驱动降解分子发现平台（QUEEN）仍需长期临床数据验证，核心管线MR-T6160的临床结果需进一步跟踪。