医药生物行业：靶向蛋白降解技术步入商业化，PROTAC／分子胶赛道实现突破

西部证券研发中心2026年7月19日 分析师|李梦园S0800523010001邮箱地址：limengyuan@research.xbmail.com.cn分析师|杨天笑S0800524120008邮箱地址：yangtianxiao@research.xbmail.com.cn 靶向蛋白降解靶向蛋白降解（（TPDTPD））技术：进军不可成药靶点技术：进军不可成药靶点，，PRPROTOTACAC机制研究较为深入机制研究较为深入 •蛋白质间相互作用（protein-protein interactions,PPIs）通过动态调控信号转导严格调控机体状态，是生命活动的分子基石。生理状态下，PPIs通过形成激酶级联反应、转录因子复合体及细胞骨架等精准执行细胞功能；病理状态下，异常PPIs则成为癌症、神经退行性疾病及病毒感染的关键诱因。这种双重特性使PPIs既是疾病发生的核心点，也是药物干预的理想靶点。传统调节剂（如抑制剂、激动剂）抑制/增强靶蛋白活性以发挥作用须与靶蛋白活性位点有效结合，然而仅约20%的靶点拥有可成药活性位点，其余80%均被归为“不可成药靶点”。 •靶向蛋白降解（TPD）技术有望将药物可作用靶点范围拓展至不可成药靶点并解决耐药性难题。细胞内主要存在两条蛋白降解通路：溶酶体通路与泛素-蛋白酶体系统（UPS），细胞内80%的蛋白质降解过程都经由两条通路完成。依托UPS系统实现蛋白降解的主流技术包括蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera，PROTAC）、分 子 胶（molecularglues）、疏水标签技术（HydrophobicTagging，HyT）、分子伴侣介导的蛋白降解剂（chaperone-mediatedproteindegrader，CHAMP）及降解剂-抗体偶联物（degradereantibody-conjugates，DAC）等。 •PROTAC：CraigM.Crews与RaymondJ.Deshaies于2001年首次提出，是目前研究最为深入、认可度最高的蛋白降解技术。PROTAC为双功能小分子，由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体及连接链三部分构成。PROTAC可促使靶蛋白与E3泛素连接酶结合并形成三元复合物，进而启动泛素化过程，最终由26S蛋白酶体降解靶蛋白；完成一轮催化循环后可重复发挥作用。相较传统小分子抑制剂药效更强，且凭借催化作用可在低剂量下起效，可减少药物全身暴露量、降低毒副作用；此外，PROTAC不易受靶蛋白表达水平与基因突变影响，有望攻克以往难以靶向的蛋白靶点。 靶向蛋白降解靶向蛋白降解（（TPDTPD））技术：技术：分子胶为单价小分子分子胶为单价小分子，，结构简洁结构简洁、、成药性更佳成药性更佳 •分子胶通过特异性诱导或稳定两种蛋白质的相互作用界面,从而调节生物学功能。其核心优势在于分子质量小、结构简洁、空间干扰低，更符合药物开发对成药性的要求。根据作用机制，分子胶主要可分为两大类:1）非降解型分子胶：通过稳定靶蛋白与伴侣蛋白的相互作用，调控其活性或下游通路；2）降解型分子胶：主要通过介导E3泛素连接酶与靶蛋白的三元复合物形成，触发靶蛋白泛素化降解。 •分 子 胶 与PROTAC均 可 实 现 靶 向 蛋 白 降 解，但 作 用 机 制 截 然 不 同。异 双 功 能 分 子PROTAC核心结构由配体、连接子（linker）和E3招募单元三部分组成，招募E3泛素连接酶结合靶蛋白，依赖空间距离控制降解效率；降解型分子胶为单价小分子，直接增强E3泛素连接酶与目标蛋白相互作用实现降解，无需连接子结构，分子量更小、细胞穿透性更强，且药代动力学性质更优异（如口服吸收效果好），药物成药性更佳。 TPDTPD领域近年领域近年BDBD交易火热交易火热，，MNCMNC关注点逐步转移至创新分子类型及平台合作关注点逐步转移至创新分子类型及平台合作 分子胶降解剂相关分子胶降解剂相关BDBD交易情况交易情况 非降解型分子胶相关非降解型分子胶相关BDBD交易情况交易情况 ArvinasArvinas：首款获：首款获FDFDAA批准上市批准上市PRPROTOTACAC药物药物 •Arvinas：2013年由Craig Crews博士于耶鲁大学创立，总部位于美国康涅狄格州纽黑文，是全球首家开创PROTAC技术的临床阶段生物药企，也是全球首款获批的PROTAC药物VEPPANUTM（vepdegestrant）研发企业，聚焦肿瘤、神经退行性疾病两大核心赛道布局。 •PROTAC技术优势显著：可彻底清除致病蛋白，而非仅抑制蛋白活性；阻断靶蛋白的支架功能（传统抑制剂无法实现）；具备循环催化作用，单次给药可持续降解多个靶蛋白分子；口服给药，体内组织广泛分布；可特异性结合突变型、野生型蛋白；合成工艺简单，生产效率高于抗体、细胞治疗等生物制剂等。其中，应用于肿瘤领域可克服各类继发耐药机制、靶向传统意义上“不可成药”蛋白；应用于神经领域可穿透血脑屏障；仅口服给药，无需肌肉注射、静脉输注、鞘内注射等有创给药方式；药物可富集于大脑深部组织等。•公司预计5年内或有7款进入临床阶段的PROTAC管线（vepdegestrant、luxdegalutamide、ARV-102/027/806/393、ARV-6723）。 ArvinasArvinas：首款获：首款获FDFDAA批准上市批准上市PRPROTOTACAC药物药物 •Arvinas与辉瑞合作推进全球首款PROTAC药物VEPPANUTM（vepdegestrant，靶向ER降解剂）上市。2021年7月，Arvinas与辉瑞达成全球合作，共同开发和商业化Vepdegestrant，双方共同分担全球开发成本、商业化费用和利润。Arvinas获得6.5亿美元预付款+14亿美元里程碑付款，以及辉瑞的3.5亿美元股权投资，总金额高达24亿美元。2026年5月1日，Vepdegestrant获FDA批准用于ER+/HER2-、ESR1mut晚期或转移性乳腺癌（检测需经FDA认证，既往至少一线内分泌治疗疾病进展人群）；2026年5月8日，VEPPANUTM被纳入最新版NCCN指南乳腺癌2A类治疗方案，用于至少接受过一线内分泌治疗联合CDK4/6i治疗的HR+/HER2-、ESR1mut晚期或转移性乳腺癌患者。 •2025ASCO大会上，Arvinas披露Vepdegestrant的III期临床VERITAC-2顶线数据。VERITAC-2是一项全球多中心、随机对照的III期临床试验，旨在评估ER+/HER2-晚 期 或 转 移 性 乳 腺 癌 患 者 中Vepdegestrant单 药 相 比 阿 斯 利 康Faslodex（氟维司群肌注）的有效性和安全性。在ESR1mut ER+/HER2-患者中，Vepdegestrant相 较Faslodex显 著 延 长 了mPFS（5m vs 2.1m，HR=0.57），表现出强劲的靶向降解效力；但在全部人群中未能表现出显著临床获益（mPFS 3.7mvs 3.6m）。Vepdegestrant总体耐受性良好，安全性与既往研究一致，多数为低级别TEAE，胃肠道AE发生率和严重程度较低。 •2026年5月11日，Arvinas联合辉瑞与RigelPharmaceuticals（一家专注于血液疾病和癌症的商业化阶段biotech）达成许可协议，授予其VEPPANU™的全球独家开发、生产和商业化权利。根据协议条款，Arvinas和辉瑞将获得7000万美元首付款，并在成功完成特定研发和生产过渡活动后获得额外1500万美元；Arvinas和辉瑞还有资格获得高达3.2亿美元未来研发、监管和商业里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费（15-25%），均由Arvinas和辉瑞平均分配。Rigel将负责VEPPANU™的美国上市和商业化，并拥有全球权利，可向潜在合作伙伴授予美国以外地区进一步开发和商业化的再许可；Arvinas和辉瑞将有权获得在美国以外地区产生再许可收入的一定比例。Arvinas和辉瑞将继续负责目前正在进行的开发活动，Rigel将提供高达4000万美元资金。 ArvinasArvinas：首款获：首款获FDFDAA批准上市批准上市PRPROTOTACAC药物药物 KyKymeramera：差异化布局口服免疫降解赛道：差异化布局口服免疫降解赛道 •Kymera是全球口服蛋白降解药物龙头企业，核心聚焦免疫学赛道。公司由NelloMainolfi博士于2016年在美国马萨诸塞州Watertown创立，以开发具备生物制剂同等药效的口服降解小分子为核心战略。Kymera聚焦强遗传/临床验证、大临床/商业机会、不可成药/成药不充分、具备早期临床差异化路径的靶点，由此开发STAT6、IRF5、IRAK4等转录因子/激酶靶点，追求全球First-in-Class机会。免疫炎症仍是巨大未满足临床需求市场，在约1.6亿被确诊患者中，仅约500万人（~3%）能用上高端系统性治疗，58%仅接受基础治疗，39%无规范治疗，系统性治疗市场规模已超1000亿美元。现有系统性疗法多为注射类生物制剂，超过90%的患者愿意改用口服替代方案。 •合作与商业化布局：1）KT-485（IRAK4）：2025年6月，赛诺菲选定新一代口服IRAK4降解剂KT-485/SAR447971进入临床开发（不再推进KT-474项目），伴随KT-485的后续开发计划，赛诺菲同时依据双方合作协议正式行使IRAK4靶点项目的联合参与权。根据协议条款，Kymera已于2025Q2收到与KT-485临床前研发相关的2000万美元里程碑付款，I期临床试验启动还可触发一笔额外里程碑付款，整体潜在里程碑总额最高达9.75亿美元。2）KT-200（CDK2）：Kymera与吉利德就CDK2分子胶降解剂KT-200达成合作以加速开发和商业化，总金额最高达7.5亿美元（含8500万美元预付款及期权行使款）；吉利德已行使许可KT-200的期权，将推进该项目进入IND-enabling研究以支持2027年IND申报。 KyKymeramera：差异化布局口服免疫降解赛道：差异化布局口服免疫降解赛道 •KT-621（STAT6降解剂）：信号转导及转录激活因子6（signaltransducerandactivatoroftranscription6,STAT6）是一种关键的转录因子，在调节IL-4和IL-13细胞因子的生物学效应中发挥重要作用，与T细胞的Th2分化、B细胞存活增殖以及IgE类别转换密切相关。近年来，STAT6的功能获得性（gain-of-function,GOF）突变与一系列严重的过敏性疾病有关，包括但不限于特应性皮炎、食物过敏、哮喘和IgE介导的严重过敏反应。尽管STAT6通过蛋白-蛋白以及蛋白-DNA相互作用在IL-4和IL-13信号通路中发挥关键作用，但传统小分子抑制剂难以有效地选择性抑制其活性。STAT6是靶向蛋白降解策略的理想目标，通过诱导蛋白互作结合即可触发降解过程。KT-621为全球首创、每日一次口服STAT6蛋白降解剂，具备皮摩尔级药效，可在100xDC90浓度下实现人外周血全蛋白组选择性STAT6降解，体外已证实可完全阻断2型炎症通路。 •2026年5月，Kymera在SID年 会 公 布KT-621治 疗 中 度 至 重 度 特 应 性 皮 炎（AD）的Ph1b临 床 试 验BroADen研究数据。BroADen是一项开放标签、多中心、单臂研究，入组成人中重度AD患者（Cohert A：KT-621100mgQD，n=10；CohertB：KT-621200mgQD，n=12），入组患者基线平均EASI24.9、平均PP-NRS瘙痒评分7.5、皮损平均BSA29.6%；54.5%中度AD（vIGA=3）、45.5%重度AD（vIGA=4）；22.7%既往接受过系统治疗（含度普利尤单抗