HARMONi更新强化地区一致性，OS证据仍待FDA判断

公司研究|医药行业 康方生物（9926.HK）：HARMONi更新强化地区一致性，OS证据仍待FDA判断 季昶阳首席医药分析师Joule_ji@spdbi.com(852) 2808 6434 欧美患者随访成熟，推动地区HR逐步收敛。Summit公布全球III期HARMONi研究最新OS随访结果。随着欧美患者中位随访由9.2个月延长至23.2个月，欧美人群OS HR由0.98依次降至0.84和0.76，与亚洲人群此前的HR 0.76一致；全球ITT人群HR亦由OS最终分析时的0.79降至0.76。公司已向FDA提供更新数据，目前PDUFA日期仍为2026年11月14日。 2026年7月23日 评级 目标价（港元）150.4潜在升幅/降幅+46.3%目前股价（港元）102.852周内股价区间（港元）80.2-179.0总市值（百万港元）94,694近3月日均成交额（百万）1,429 欧美亚组结果趋同，但确认性OS结论未变。2025年4月HARMONiOS最终分析HR为0.79，p=0.057，未达到预设显著性门槛p<0.0448；后续支持性随访亦不能改变共同主要终点未达显著的统计结论。本次更新缓解了市场对欧美疗效不足及亚洲数据外推受限的担忧，但并未形成新的确认性证据。 确认性OS未达显著，或受观察效应量及欧美事件成熟度共同影响。HARMONi已完成方案预设的约261例死亡事件，但既定事件规模对不同效应量的统计把握度存在差异。情景测算显示，若真实OS HR为0.70，既定事件数可提供较高的统计把握度；若长期真实效应更接近当前支持性分析显示的HR 0.76，则达到显著性的概率明显下降。同时，亚洲患者较欧美患者提前近两年完成入组，并贡献了OS最终分析中约82%的死亡事件；彼时欧美患者中位随访仅9.2个月，因此地区HR仍处于高波动阶段。 最新数据对FDA审评偏正面，但确认性OS证据仍有缺口。Summit此前披露，FDA在监管沟通中曾表示统计学显著的OS获益对该适应症上市申请具有重要意义。本次更新改善了地区一致性，降低了潜在OS损害及欧美患者疗效不足的担忧，并增强了整体获益—风险论证，但未补足OS共同主要终点未达显著的证据缺口。定性上，我们对获批判断略偏正面，但现有证据尚不足以调整模型中的获批概率。 注：截至2026年7月23日收盘价资料来源：Bloomberg、浦银国际 对HARMONi-3：欧美外推风险下降，效应量仍需独立验证。HARMONi最新数据提高了依沃西单抗在欧美医疗环境中的疗效可复制性；HARMONi-6则为其相对PD-1单抗联合化疗取得增量获益提供方向性依据。由于两项研究在人群、地区、对照方案及进展后治疗均存在差异，不能直接推演HARMONi-3的具体HR或成功概率。 维持“买入”评级及150.4港元目标价。考虑HARMONi首个美国适应症在整体估值中的权重有限，且最新分析尚未披露置信区间、统一数据截点及完整事件数，我们维持盈利预测、获批概率及估值参数不变。我们认为决定公司海外估值弹性的核心节点仍是HARMONi-3全球一线研究，尤其是鳞癌队列最终PFS及国内商业化兑现。 投资风险：HARMONi-3鳞癌队列最终PFS及后续OS结果不及预期；FDA对HARMONi的OS证据缺口、地区数据及生产质量核查的判断严于预期；TROP2 ADC联合IO等竞争方案推进，分流相关患者；全球注册、商业化及资金执行对合作方Summit依赖较高。 三次OS更新：欧美队列HR随随访成熟逐步改善，地区一致性增强 HARMONi是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照III期研究，共纳入438例既往接受第三代EGFR-TKI治疗的EGFR突变非鳞状NSCLC患者，其中欧美患者165例、亚洲患者273例。研究已达到独立影像评审委员会评估的PFS主要终点，PFS HR为0.52，95% CI为0.41–0.66，p<0.0001，中位PFS为6.8个月对4.4个月。 三次OS读数的差异，源于亚洲与欧美患者入组及随访节奏明显不同。HARMONi先在亚洲入组，亚洲队列共273例，随后扩展至北美和欧洲并新增165例患者；亚洲与欧美末例入组时间分别为2022年11月和2024年10月，相差接近两年。亚洲患者于2022年完成入组，欧美患者入组则延续至2024年10月。两批患者在入组及随访时间上相差接近两年。 资料来源：公司资料、浦银国际 欧美人群随访成熟推动地区HR收敛，但最新结果仍属于支持性分析 三次OS更新的主要变化集中在欧美队列。2025年4月正式分析共发生262例死亡，依沃西单抗组122例、对照组140例，中位OS分别为16.8个月和14.0个月。彼时欧美患者中位随访仅9.2个月，发生死亡约47例，OS HR为0.98。至2025年9月，欧美患者中位随访延长至13.7个月，OS HR改善至0.84；2026年6月进一步随访后，欧美HR降至0.76，与亚洲人群水平趋同。 我们认为，这一变化提示，早期地区差异可能主要与欧美队列随访及事件成熟度不足有关，目前尚无充分证据支持明确的地区疗效异质性。正式分析时，欧美患者约占总入组人数的38%，但仅贡献约18%的死亡事件，地区HR估计容易受到少量事件波动影响。随着随访时间延长，欧美HR由0.98逐步改善至0.84和0.76，方向上支持依沃西单抗在不同地区的疗效一致性。由于该亚组样本量有限且未单独分配α，后续置信区间是否跨越1不应作为判断疗效成立与否的核心依据，更应关注地区与治疗的交互检验及生存曲线的长期分离情况。 需要注意的是，2025年9月及2026年6月的支持性分析并未采用统一数据截点：亚洲患者继续沿用2025年4月数据，欧美患者则持续更新。因此，最新全球ITT HR 0.76主要反映欧美随访成熟后地区结果的收敛，更适合用于评估地区一致性，而不能视为新的全局确认性OS分析。 预设OS最终分析未达显著，观察效应有限及欧美队列数据成熟度不足 事件数已按方案完成，但对HR 0.76情景的统计把握度有限 HARMONi在约261例死亡时触发确认性OS最终分析，实际共发生262例死亡，研究已按方案完成预设事件数。但目标事件数建立在设计阶段的效应假设上，若实际疗效弱于预期，即使事件数按方案完成，仍可能出现方向有利但未达显著的结果。按1:1随机、比例风险及双侧α=0.0448进行情景测算，262例事件对HR 0.70的理论把握度约为81%，对HR 0.76则降至约58%。（80%把握度及HR 0.70均为本文情景假设，并非公司披露的设计参数。） 若长期真实效应接近HR 0.76，既定事件数下的统计把握度相对有限，这为确认性OS分析呈现方向有利但未达显著提供了统计层面的解释。 正式分析时欧美数据尚不成熟，进一步影响全球HR 确认性OS分析时，亚洲患者贡献约215例死亡事件，约占总事件数82%，OS HR约为0.76；欧美患者仅贡献约47例死亡事件，占比约18%，OS HR为0.98。尽管欧美事件占比较低，但由于全球结果接近显著性边界，其在较短随访和较少事件下形成的高波动HR，仍可能对全球点估计产生较大影响。 在忽略分层结构、并以各地区死亡事件数近似为统计信息权重的简化测算下，亚洲与欧美结果合并后的HR约为0.80，与正式披露的全球HR 0.79接近。该结果表明，地区HR及事件分布在方向和数量级上与全球结果基本一致，但不能替代方案预设的分层统计分析。 实际p值0.057同时高于预设门槛0.0448和常规门槛0.05，因此确认性OS未过线并非主要由α调整所致。我们认为，确认性分析未达显著，可能与既定事件数对当前效应水平的统计把握度有限，以及正式分析时欧美数据成熟度不足有关。 对FDA审评：地区一致性改善，确认性OS证据仍是关键 Summit此前披露，FDA在监管沟通中曾表示统计学显著的OS获益对该适应症上市申请具有重要意义。公司最终于2026年1月提交生物制品许可申请（BLA），FDA于同月受理并给出2026年11月14日的PDUFA日期。受理表明申请具备进入实质审评的完整性，但不等同于FDA已认可其整体获益—风险。 本次更新改善了HARMONi的整体审评基础。三次全球OS HR均低于1，欧美队列HR随随访成熟收敛至0.76，并与亚洲结果趋同；结合PFS HR 0.52及中位PFS延长2.4个月，整体获益—风险证据较确认性分析时更为完整。 但确认性OS最终分析仍未达显著，后续支持性随访不能改变这一统计结论。当前达到统计学显著的OS结果仍主要来自中国研究，且HARMONi亚洲队列与HARMONi-A存在患者重叠，因此我们仅对获批判断作温和上修。 MARIPOSA-2提供同场景监管参照，并构成长线竞争基准。 MARIPOSA-2既是同一治疗场景下的批准先例，也是依沃西单抗未来商业化的重要竞争参照。FDA已基于BICR评估的PFS显著改善，批准埃万妥单抗联合卡铂及培美曲塞用于EGFR exon 19缺失或L858R突变，以及经EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC。研究中位PFS为6.3个月对4.2个月，HR为0.48。第二次OS期中分析时，OS HR为0.73（95% CI0.54–0.99，名义p=0.039），尚未跨越预设中期显著性边界，但仍保留正式最终分析机会。 MARIPOSA-2提供了直接的同场景监管参照：在PFS改善具有统计学和临床意义、OS方向有利但尚未跨越中期显著性边界的情况下，FDA仍可给予常规批准。但两项研究的OS证据状态存在关键差异：MARIPOSA-2仍保留正式最终分析机会，而HARMONi的共同主要终点OS已完成最终分析且并未达显著，后续更新仅能作为支持性证据。因此，MARIPOSA-2支持HARMONi监管路径具备可行性，但不能消除其确认性OS证据缺口带来的审评风险。 后续建议重点关注FDA对整体获益—风险及确认性OS证据缺口的判断、最新支持性OS分析的证据权重、欧美队列置信区间及地区交互检验结果、是否将召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC），以及最终获批标签范围。 对HARMONi-3：欧美外推风险下降，增量获益仍待全球验证 HARMONi-3比较依沃西单抗联合化疗与帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性NSCLC，鳞癌与非鳞癌作为独立队列进行统计设计，PFS和OS均为主要终点。 HARMONi最新数据提高了依沃西单抗在欧美医疗环境中的疗效可复制性，HARMONi-6则证明其相对PD-1联合化疗仍可能取得增量获益。HARMONi-6显示，依沃西单抗联合化疗相较替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状NSCLC取得PFS HR 0.60、OS HR 0.66，24个月OS率为64.7%对48.6%，这证明依沃西单抗联合化疗相对PD-1联合化疗仍可能产生具有临床意义的增量获益；全球HARMONi最新结果则提高了依沃西单抗在欧美人群和医疗环境中的疗效可复制性。两项证据相互补充，但仍需对地区、对照药、患者构成及后续治疗差异进行折价，特别是进展后的后线治疗对OS差异的稀释。 我们认为对HARMONi-3的讨论不应该简化为鳞癌队列的OSHR能否复制harmoni-6的0.66，更合理的分析框架应从三个维度分析：（1）绝对生存获益能否外推，即能否在不同基础生存期的人群中维持相近的PFS或OS月数增益；（2）HR的获益能否外推，即治疗HR能否在不同地区、对照药和患者构成下保持；（3）生存曲线形状能否外推，即HARMONi-6观察到的后期曲线分离趋势能否在欧美患者中持续。 HARMONi-6中位OS仅延长约4.2个月，但24个月OS率提高16.1个百分点，这提示治疗获益可能更多体现于后期生存曲线分离。不过中位OS及长期生存数据仍未完全成熟，需结合后续KM曲线、限制性平均生存时间（RMST）及OS数据进一步验证。我们认为HARMONi-6后续OS更新将为判断HARMONi-3的效应量外推提供重要增量信息。 Harmoni