GLP1R小分子激动剂专利fast follow策略

智慧芽生物医药2025年9月 目录新药情报库 第一章前言03 第二章 GLP1和GLP1R功能和机制通路 04 2.1GLP1和GLP1R功能2.2GLP1和GLP1R的机制通路 第三章 案例分析 引用 18 第一章前言 2025年8月5日。辉瑞宣布其口服GLP-1受体激动剂PF-06954522停止开发，辉瑞宣称PF-06954522的停止是决策调整而非有任何不良反应。之前辉瑞两款口服GLP-1受体激动剂Lotiglipron和Danuglipron因肝损伤风险终止研发。这标志着辉瑞小分子GLP-1管线全面退出减重药物竞争。 而仅仅过了2天后，8月7日礼来宣布其口服小分子激动剂的临床川期结果。帮助肥胖患者体重最多减少了11%，低于市场预期因此股价大跌。玛库 辉瑞和礼来是小分子GLP-1受体激动剂开发的领导者，因此对于口服小分子GLP-1受体激动剂的研发是一个重大挫折。恒瑞小分子GLP-1受体激动剂通过NeWCo出海，诚益生物小分子GLP-1受体激动剂授权给阿斯利康，翰森制药小分子GLP-1受体激动剂授权给默沙东，石药集团小分子GLP-1受体激动剂授权给Madrigal信达生物也申报了小分子GLP-1受体激动剂等等。下文我们会从专利角度来探讨GLP1R小分子激动剂fastfollow策略。 第二章GLP1和GLP1R功能和机制通路 GLP1和GLP1R功能介绍 针对肥胖和相关并发症的GLP-1药物开发集中在可能提供更大减肥、改善耐受性、减少给药频率以及理想情况下降低制造成本的小分子上。小分子药物可能具有多种优势，例如改善组织渗透性、延长半衰期以及降低生产成本。 在智慧芽eureka平台中的生物医药agent板块中用百科问答agent选择深度+全部数据源模式提问：GLP1和GLP1R功能介绍，得到结果如上图所示。回答参考来源均来源于论文文献。 当前研究中，除了探索2型糖尿病和肥胖，也正在探索GLP-1 和 GLP-1R在更广泛疾病领域的潜在应脂肪肝等。此外，研究者们也在开发新型GLP-1R激动剂，如口服制剂和长效制剂，以提高患者依从性和治疗效果。 二、 作用机制 目前除了已经上市的多肽类药物包括司美和替尔泊肽等，肥胖和相关并发症的GLP-1药物开发集中在可能提供更大减肥、改善耐受性、减少给药频率以及理想情况下降低制造成本的小分子上。小分子药物可能具有多种优势，例如改善组织渗透性、延长半衰期以及降低生产成本。 如图2所示，从作用机制来看，写多肽激动剂不同，小分子 GLP-1R激动剂通过与受体的跨膜区域结合来激活GLP-1R。研究表明，这些小分子可能与受体的变构位点结合，而不是与 GLP-1 的正构结合位点竞争。 小分子GLP-1R激动剂激活受体后，主要通过cAMP-PKA通路、PI3K-AKT通路、MAPK通路和钙离子信号通路等发挥作用；详细解释见图2所示。 这些信号通路的激活最终导致胰岛β细胞胰岛素分泌增加、胰高糖素分泌减少、延缓胃排空和抑制食欲等生理效应。库 第三章案例分析 近年来，口服小分子GLP-1RAs吸引了越来越多的关注，目前已有多个候选药物处于开发阶段。如表1所示，目前有35个glp1r小分子激动剂处于临床阶段，其中单靶点26个药物。下面结合专利来介绍这些药物。 1.辉瑞 Danuglipron (PF-06882961)是由辉瑞（Pfizer）开发的第一代小分GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。这是通过高通量筛选了280万种化合物后得到的新颖骨架，属于变构调节位点：该受体靶位点与化合物结合，从而改变了受体的形状，使其更加敏感。这种所谓的正向变构调节剂使辉瑞能够识别出一些结合力较弱的分子，并对其进行修饰和改进。而且这种分子结构相当来说更为简洁，follow的企业非常多。 在I/川期临床试验中，该药物在患者中展现了降糖疗效和减轻体重的效果。其最常见的不良事件包括恶心、腹泻和呕吐。然而，其较短的半衰期和较低的口服生物利用度使得需要每日两次给药。此外，它对hERG钾离子通道具有强效抑制作用，这可能诱发心脏安全性问题。 尽管在1400余例患者中呈现与其他GLP-1RA一致的安全性（仅剂量依赖性胃肠道反应），且未出现显著肝酶升高（与2023年因无症状持续性肝酶升高终止的lotiglipron形成对比），但2025年4月《科学》杂志披露：一例确诊药物性肝损伤（DILI）事件导致辉瑞紧急终止所有临床项目。虽然停药后肝毒性可逆且为孤立事件，全面评估后仍决定放弃开发。此举不仅重创对该药肝安全性的既往认知，更突显此类药物肝毒性的不可预测性。 两药虽共享Gs偏向性信号、口服生物利用度及临床前耐受性优势，却殊途同归的失败，挑战着小分子GLP-1RA安全性预测的核心假设：偏向性激动可改善受体脱敏与胃肠症状,但无法规避脱靶肝毒性。PF-06954522是辉瑞开发的一款口服小分子GLP-1受体激动剂，目前也被停止开发，此次 PF-06954522终止理由与前两者不同，并没有表现出毒性，而是单靶点的GLP-1类药物未来潜在竞争压力过大，需重新调整方向。因此辉瑞全面终止口服GLP-1RA项目，标志着非注射型肠促胰岛素疗法的重大挫折。 辉瑞的第二代小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）Lotiglipron，旨在解决其第一代药物Danuglipron存在的半衰期短和代谢不稳定性问题。该药物的给 新药方案优化为每日一次。然而，临床研究结果显示，部分患者出现肝酶升高（主要为ALT/AST），这引发了潜在严重安全性担忧。因此，辉瑞于2023年6月宣布终止Lotiglipron的临床开发计划。 除此之外辉瑞在GLP-1领域的ADC形式专利上也有动作，辉瑞正在研发一款将GLP-1受体激动剂与抗GIPR抗体偶联的药物，专利号：WO2025104668。这种偶联药物旨在通过同时激活GLP-1受体和抑制GIP受体来增强降糖和减肥效果。从专利推荐pcc分子agent对该专利的解析可以看出，GIPR-2767和GIPR-0107是推测的最优分子。 给药剂量预测中基于动物数据预测，人体起始爬坡剂量建议为0.008-0.01mg/kg，约为60kg成人的0.5-0.6mg,。者虑到抗体药物的长半衰期特性，建议每周或每两周给药一次。 该专利的详细生物数据见下图，所有数据agent都给出了专利中的出处。为了快速挖掘专利中最优及次优分子和实施例，下面分析中涉及到专利解析展示分子的过程，都用了智慧芽eureka平台的专利推荐pcc分子agent进行推荐。 2.华东医药 HDM1002是由华东医药股份有限公司开发的小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）。2025年8月4日，华东医药公布其减重临床I期结果。HDM1002200mgBID和400mgQD给药12周体重较基线下降≥5%的受试者比例分别为63.0%和56.5%，均显著高于安慰剂组，约为安慰剂组的2倍。安全性结果显示：大多数TEAE和TRAE的严重程度为轻度，无重度AE。车复库 华东医药GLP-1发表多篇专利，从其晶型专利WO2024125442和化合物专利CN117362283B中可以推测，HDM1002可能的结构，其突破专利的主要策略是取代基替换，将Danuglipron分子中氰基替换为氧杂环丁烷。除此之外，华东医药还发表了其它专利如下所示。都是基于 Danuglipron 进行结构改造。 3.礼来 然而其临床三期结果表明其GLP-1口服药物在72周orforglipron(LY3502970)，是该新兴治疗领域临新治疗后，帮助肥胖患者体重最多减轻了11.2%。这一结果低于分析师此前预期的大约15%的减重基准，也低于竞争对手诺和诺德（NovoNordisk）旗下口服药物所实现的减重效果。礼来将优先就Orforglipron在肥胖症适应症上提交上市申请，预计今年完成申报。 礼来开发的口服非肽类GLP-1受体激动剂 床进展最快的小分子药物之。是由礼来公司（EliLilly）与中外制药联合开发。其作用机制表现为对GLP-1受体的部分G蛋白偏向性激动一一在强效激活cAMP信号通路的同时，限制β-抑制蛋白募集与受体内化。与常规激活双通路的肽类GLP-1受体激动剂相比，这种选择性信号特征被认为能延长受体响应性、减缓快速耐受现象并降低胃肠道不耐受风险。 除了orforglipron之外，礼来还有一款小分子GLP-1受体激动剂LY-3549492，3目前正在美国和日本进行临床研究。猜测是辉瑞的结构类型。在2024年发表了专利WO2024107781，其中化合物1具有较好的活性。近期礼来也在管线中移除了该分子，并宣布不进行后续开发。 4. Hengrui's HRS-7535 2024年5月16日，恒瑞医药宣布，将包含HRS-7535在内的三款 GLP-1类创新药的独家权利，有偿许可给美国Hercules公司。根据协议条款，美国（Hercules公司将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款总计1.1亿美元，临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过57.25亿美元，及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。从其晶型专利CN118434730A中可以推测，HRS-7535可能具有以下结构，其突破专利的主要策略是将 Danuglipron环化。在化合物专利WO2022007979中，有其具体活性。对GLP-1R的EC50为0.74nM，没有表现出hERG毒性，对钾离子通道的IC50为10.1uM，对CYP1A2CYP2C19,CYP3A4的抑制均大于30uM 临床试验结果显示，在经过第26周的治疗之后病30mg剂量组、60mg剂量组、120mg剂量组、180mg 剂量组、安慰剂组受试者的体重降幅，分别达到了2.99%、7.17%、6.17%、9.36%、2.50%。治疗第36周，最高剂量的180mg剂量组，受试者的体重降幅为9.50%，而安慰剂组降幅为1.40%。目前，恒瑞医药已经在国内启动了HRS-7535的两项川I期临床试验，分别针对降糖和减重适应症。 除了HRS-7535之外我们发现了恒瑞医药还发表了众多专利。如专利WO2025108361，这篇专利主要是仿造礼来的orforglipron结构进行改造，如化合物9，具有较好的活性，在食蟹猴中，表现出较好的口服生物利用度44.5%。 HRS-7535在I期研究中展现出良好的安全性与药代动力学特征，其6.48-8.42小时的半衰期支持每日次给药。治疗4周后观察到4.38公斤（6.63%)。的体重降幅。近日在第85 届美国糖尿病协会（ADA)大会上，公布了旗下口服GLP-1R激动剂HRS-7535的Ⅱ期研究结果。该研究是一项为期36周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验 (n=235），评估了HRS-7535 （30/60/120/180mg，每日1次）在不伴糖尿病的性和有效性。 5.硕迪 GSBR-1290是由硕迪生物（StructureTherapeutics）开发的口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），用于治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖症。其结构如下所示，其专利突破点主要是将Orforglipron的吲唑环开环，变成了磷酰基取代苯环。硕迪生物还发表了其它的专利，如WO2025045208和WO2025137307将母核变为氮杂环丁烷与吡唑或其它杂环。除此之外）硕迪也有根据辉瑞Danuglipron进行改造的专利WO2024131869和WO2023179542等。 目前GSBR-1290正在进行为期12周的Ila期随机双盲安慰剂对照临床试验，旨在评估其对T2DM和肥胖患者的疗效。研究共纳入94名受试者，其中T2DM组：54人；肥胖组：40人。安全性数据：88%-96%不良事件为轻至中度（具体比例因研究组别而异），60名接受GSBR-1290治疗的受试者中：仅1名报(2.8%，来自T2DM组）因药物相关不良事件