专利即将到期五大重磅小分子药品，国内仿制药“战况”几何？

摩熵咨询2024年10月 ◼ENTRESTO®（沙库巴曲缬沙坦钠片）首款心血管领域突破性创新药，全球销售额近90亿美元，国内销售额超3亿美元。近年来国内沙库巴曲缬沙坦钠 片仿制热度持续升温，目前已有13家仿制药企业获得批文，21家企业正在申报注册中，另外还有15家企业正在开展BE试验，多家仿制药企业对原研专利发起无效挑战，面对仿制药企的专利挑战和仿制热潮，诺华与部分仿制药企达成和解协议，以避免专利悬崖损失，维持专利带来的市场利益。 摘要 写作背景 ◼TRELEGYELLIPTA®（氟替美维吸入粉雾剂）新一代COPD和哮喘三联疗法，全球销售额超60亿美元。根据原研说明书描述，TRELEGYELLIPTA为药械一体 化产品，目前国内仅给药装置专利还处于保护期内，预计2026年7月27日届满失效。国内暂无仿制信息，推测原因可能一方面是药械一体化吸入制剂研发难度较大，另一方面是参比制剂20424年8月28日刚正式公布。目前正大天晴已跟进研发COPD/哮喘二联疗法，作为国内吸入药物药械一体化设计与制造领先企业，预计正大天晴后续也会跟进三联疗法的仿制药研发。 本研究报告旨在对专利即将到期的五款重磅药品的国内仿制药研发格局和专利挑战现状进行盘点和分析，总结相关药品专利的攻防策略，洞察药品专利链接制度对药品专利保护及仿制药研发的意义和影响。 ◼TRADJENTA®（利格列汀片）唯一可全程用于肝、肾功能不全患者且无需调整剂量的DPP-4抑制剂，全球销售额近30亿美元，国内市场超15亿 元。国内共7家企业仿制药获批上市，其中广东东阳光为国内首仿，获批后东阳光便开始挂网销售，原研发现后提出侵权诉讼，最终行政裁决结果为责令广东东阳光立即撤网停止销售。东阳光曾尝试无效原研化合物专利未成功，石药欧意成功无效了原研的制剂专利，2023年8月18日原研化合物专利到期即意味着原研国内核心专利全部到期，广东东阳光开始获准恢复挂网销售资格。除获批上市的7家外，还有6家正在申报上市，5家在开展BE试验，仿制药市场竞争俨然一幅激烈景象，预计国内市场即将重新洗牌。 ◼XIFAXAN®（利福昔明片）一款经典肠道抗感染药物，已在全球多个国家上市使用多年，全球销售额超20亿美元。目前在中国还有晶型专利 还在保护期内，届满到期日为2024年11月4日。目前国内暂无仿制药企业研发跟进，经分析推测是临床难度令仿制药企望而却步。 ◼SPRYCEL®（达沙替尼片）第二代酪氨酸激酶抑制剂，上市后临床应用广泛，可用于慢性髓性白血病一线和二线治疗，全球销售额超20亿美 元。原研在国内只有晶型专利获得授权，晶型专利原届满到期日为2025年2月4日，但2021年5月21日该晶型专利遭石药欧意攻破，被宣告全部无效。国内目前已有5家仿制药企业获批上市，1家企业已完成达沙替尼片的BE试验，预计很快将申报上市。正大天晴因在一致性评价制度前获批上市，借助其价格优势已超过原研占领国内市场主位多年。 目录 中国药品专利链接制度解读 专利即将到期五款重磅小分子药品筛选 02. 03.专利即将到期五款重磅小分子药品盘点 ⚫ENTRESTO®（沙库巴曲缬沙坦钠片）⚫TRELEGY ELLIPTA®（氟替美维吸入粉雾剂）⚫TRADJENTA®（利格列汀片）⚫XIFAXAN®（利福昔明片）⚫SPRYCEL®（达沙替尼片） 中国药品专利链接制度不断发展完善，为中国药品发展保驾护航 ⚫药品专利链接制度是指将药品上市审批程序与药品专利纠纷解决程序相衔接的制度，中国的药品专利链接制度的演进大致经历了摸索、形成与确立三个阶段。2021年7月，随着中国药品专利链接制度的具体实施办法相继公布，药品专利链接制度的内容也随之确定。 ⚫专利链接制度的建立将药品专利纠纷提前，增加了仿制药企业与原研企业在药品专利信息方面的透明度，既能让原研企业提前获知专利被挑战的消息从而作出及时维权的举措，又能让仿制药企业提前了解原研核心专利，省去获取核心专利的检索成本，并提早研究专利规避策略。总之，药品专利链接制度有利于原研药与仿制药的利益平衡，为中国药品的发展保驾护航。 药品专利链接制度 中国药品专利链接主要内容：专利信息登记、专利声明、等待期、首仿市场独占期 ⚫药品专利信息登记制度允许登记三种类型的药品，即中药、化学药和生物制品，登记的平台为中国上市药品专利信息登记平台（下称药品专利信息登记平台）。 ⚫中国的专利声明包括四种类型。1类：药品专利信息登记平台中没有被仿制药品相关专利信息；2类：药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权已终止或者被宣告无效，或者仿制药申请人已获得专利权人相关专利实施许可；3类：药品专利信息登记平台收录有被仿制药品相关专利，仿制药申请人承诺在相应专利权有效期届满之前所申请的仿制药暂不上市；4.1类：药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权应当被宣告无效，4.2类：仿制药未落入药品专利信息登记平台收录的被仿制药品相关专利权的保护范围。 ⚫中国的等待期制度只针对化学仿制药，等待期为9个月。等待期的触发条件为专利权人或者利害关系人（以下合称权利人）对第四类专利声明有异议的向法院起诉或请求行政裁决。等待期自人民法院立案或者国务院专利行政部门受理之日起算，且只设置一次，等待期内国家药品审评机构不停止技术审评。 ⚫只有化学仿制药可以适用中国的首仿药独占期制度，首仿药市场独占期为12个月。另外，首仿药市场独占期不得超过被挑战药品的原专利权期限，且市场独占期内国家药品审评机构不停止技术审评。 ◼专利信息登记 目录 中国药品专利链接制度解读 01. 专利即将到期五款重磅小分子药品筛选 01.02. 专利即将到期五款重磅小分子药品盘点 ⚫ENTRESTO®（沙库巴曲缬沙坦钠片）⚫TRELEGY ELLIPTA®（氟替美维吸入粉雾剂）⚫TRADJENTA®（利格列汀片）⚫XIFAXAN®（利福昔明片）⚫SPRYCEL®（达沙替尼片） 总结 从2025年美国专利即将到期的药品中挖掘中国专利临期的重磅品种 ⚫在摩熵数据-全球上市药品专利数据库中检索2025年美国专利即将到期的药品，限定搜索条件为：数据来源“美国橙皮书”+预估到期日“2025-01-01至2025-12-31”+法律状态“有权”，共得到473条结果数据，其中包括216个药品品种，即共有216个药品部分美国专利将于2025年到期。 ⚫进一步判断筛选，216个药品中有180个即将到期的部分专利为核心专利（化合物、晶型、组合物、用途），最后从全球市场销售额排名、中国核心专利届满到期日（5年以内，不考虑无效的情况）方面综合考虑，挑选出五款重磅产品进行专利及国内仿制格局解读，五款重磅产品分别为：ENTRESTO®（沙库巴曲缬沙坦钠片）、TRELEGYELLIPTA®（氟替美维吸入粉雾剂）、TRADJENTA®（利格列汀片）、XIFAXAN®（利福昔明片）、SPRYCEL®（达沙替尼片）。 目录 01.中国药品专利链接制度解读 01.专利即将到期五款重磅小分子药品筛选02. 专利即将到期五款重磅小分子药品盘点 ⚫ENTRESTO®（沙库巴曲缬沙坦钠片）⚫TRELEGY ELLIPTA®（氟替美维吸入粉雾剂）⚫TRADJENTA®（利格列汀片）⚫XIFAXAN®（利福昔明片）⚫SPRYCEL®（达沙替尼片） ENTRESTO®药物简介及重要交易事件 ⚫商品名：ENTRESTO®（诺欣妥）⚫通用名：沙库巴曲缬沙坦钠片⚫活性成分：沙库巴曲+缬沙坦三钠半五水合物⚫首次获批时间：2015-07-07（美国）⚫原研企业：Novartis（诺华）⚫适应症：心力衰竭；原发性高血压⚫作用机制：沙库巴曲缬沙坦钠片含有脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦，可通过LBQ657（前体药物沙库巴曲的活性代谢物）抑制脑啡肽酶（中性内肽酶；NEP），并通过缬沙坦阻断血管紧张素II1型(AT)受体。 注：Neparvis®和Cidmus®与ENTRESTO®一样为原研沙库巴曲缬沙坦钠片在不同国家/地区的商品名 ⚫沙库巴曲缬沙坦钠片由NovartisAG(诺华)研发，2015年7月首次获FDA批准上市。2017年7月26原研在中国获批进口，进入中国市场。⚫2016年11月，诺华将其在西班牙的分销权授予Laboratorios FarmaceuticosRoviSA。⚫2020年2月，诺华与日本大冢制药达成商业化许可协议，原研沙库巴曲缬沙坦钠片在日本的原研代理公司为日本大冢制药。⚫2022年4月，DrReddy‘sLaboratories从诺华处购买获得原研沙库巴曲缬沙坦钠片在印度的商业权益。 沙库巴曲缬沙坦钠—国内外多个指南一致推荐的心衰和原发性高血压治疗药物 基于临床研究结果，2016年欧洲心脏病学会和2017年美国心脏病学会/美国心脏协会分别更新了心衰指南，将沙库巴曲缬沙坦钠作为HFrEF的Ⅰ类推荐；《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》、《慢性心力衰竭基层诊疗指南（2019年）》和《基层心血管病综合管理实践指南2020》均对ARNI在HFrEF患者中的应用进行了明确推荐。 ⚫2021年1月，美国心脏病学会更新了优化心衰治疗的专家共识，建议HFrEF患者在不使用ACEI/ARB预处理的情况下，可优先使用沙库巴曲缬沙坦钠。 2021年2月，FDA批准了沙库巴曲缬沙坦钠扩大适应证的申请，批准该药用于降低成年人慢性心衰患者的心血管死亡和心衰住院风险，其中包括HFpEF患者。 在高血压治疗领域，2020年国际高血压学会发布的全球高血压实践指南中指出，沙库巴曲缬沙坦钠也适用于高血压人群。2021年2月发表的《沙库巴曲缬沙坦钠在高血压患者中临床应用中国专家建议》建议将沙库巴曲缬沙坦钠用于原发性高血压病患者的降压治疗，尤其是老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心衰、高血压合并左心室肥厚、高血压合并慢性肾脏病（1~3期）和高血压合并肥胖的患者。 充分的循证证据支持沙库巴曲缬沙坦钠的降血压效果以及靶器官保护作用 沙库巴曲缬沙坦钠片：心血管领域突破性创新药，原研产品全球销售额近90亿美元 ⚫作为全球首款心血管治疗领域的突破性创新药，近年来原研沙库巴曲缬沙坦钠片全球市场销售额高速增长，2023年达88.5亿美元，国内市场整体也呈上升趋势，2023年总销售额超3亿美元，但在全球市场中占比较小，约4.2%。 ⚫沙库巴曲缬沙坦钠已获批的适应症包括心力衰竭、原发性高血压和高血压病，其中心力衰竭在中、美、日、欧均已获批，高血压在中国和日本已获批。 ⚫除已获批的适应症外，沙库巴曲缬沙坦钠还有其他心血管疾病领域适应症在研发中，其中心肌梗死在中国和美国已进入III期临床阶段，中国的III期临床试验已完成。 沙库巴曲缬沙坦钠片原研中美核心专利信息一览 ⚫原研沙库巴曲缬沙坦钠片在中国的核心专利包括组合物专利（公开号CN102091330B）和晶型专利（公开号CN101098689B（母案）CN102702119B（分案）），组合物专利早在2018年1月已宣告全部无效，晶型专利部分无效，有效部分预计2026年11月8日到期。 沙库巴曲缬沙坦钠片原研中国核心专利无效挑战历程 ⚫沙库巴曲缬沙坦钠片原研化合物/组合物专利2018年1月3日被宣告全部无效，此后诺华不服先后上诉至北京知识产权法院和最高人民法院，最终2021年6月30日二审判决维持原判全部无效的结果。 ⚫据悉，南京一心和医药自主研发出了沙库巴曲缬沙坦钠新晶型，该晶型为3水合物，已做到与原研2.5水合物等效，考虑到可能仍有侵权风险，2023年9月28日，南京一心和医药对原研0-3水合物晶型专利发起了无效挑战，2024年8月8日该专利被宣告部分无效，2024年9月3日无效宣告结案。 原研公司诺华已申请晶型专利期限补偿，沙库巴曲缬沙坦钠片专利有可能延期 ⚫沙库巴曲缬沙坦钠片原研晶型专利经历诸多无效挑战至今未能被全部无效，有效部分原本预计2026年11