创新药专题：In vivo CAR-T浪潮已至，行远自迩

In vivoCAR-T浪潮已至，行远自迩 西南证券研究院2026年6月 分析师：杜向阳执业证号：S1250520030002电话：021-68416017邮箱：duxy@swsc.com.cn 分析师：汤泰萌执业证号：S1250522120001邮箱：ttm@swsc.com.cn 核心观点 体内CAR-T发展如何？ •2025年，全球CAR-T全球市场规模约61.2亿美元，同比增长32.9%。然而，受制于CAR-T可及性瓶颈，大批患者目前无法获得治疗。这些未满足的市场需要大幅刺激了体内CAR-T的研发进程，据不完全统计，全球CAR-T在研及上市管线总数超1500条，管线储备体量庞大，研发热情持续高涨。 体内CAR-T的机制创新？ •体内CAR-T(In Vivo CAR-T)是下一代CAR-T的目标形态，其同样通过特异性改造T细胞获得靶向杀伤，区别于传统自体CAR-T和通用型CAR-T的是，体内CAR-T直接在患者体内完成对T细胞的改造，因此无需成本高昂的T细胞离体改造、扩增、运输等流程，大幅降低制备成本。从目标基因递送的技术来讲，体内CAR-T主要通过慢病毒递送基因片段或通过脂质体递送mRNA: （1）慢病毒递送：类似于传统体外CAR-T，使用搭载CAR基因片段的慢病毒作为载体，该CAR基因会整合到T细胞的基因中，带来持续、长久的蛋白表达和杀伤； （2）脂质体递送：类似于mRNA疫苗，采用化学合成的脂质体包裹能表达CAR蛋白的mRNA进行递送，由于mRNA不整合到基因中且易降解，CAR-T细胞一般只存在3-7天。 体内CAR-T与传统CAR-T的疗效对比？ •目前，只有 少数体内CAR-T获得 了少量临 床数据，我们选取 针对多发 性骨髓瘤 的BCMA靶向 体内和体 外CAR-T产品进行初步对比。总的来看，体内CAR-T显示出可靠的缓解能力，ESO-T01的CR达50%，KLN-1010的MRD阴性率达100%；但不同产品的毒性谱差异明显，KLN-1010的CRS控制优异（均<3级），而ESO-T01的三级CRS发生率高达60%。就早期数据而言，体内CAR-T疗效和安全性各异，仍需更多的临床数据支持。 核心观点 体内CAR-T研发格局？ （1）国内外医药交易频繁。近两年来，国内外企业开始加速布局体内CAR-T。2024年以来，海外已达成十项交易行为，礼来与Orna的交易为In vivoCAR-T领域最高金额的交易，交易金额达24亿美元。 （2）靶点分布相对平衡。目前体内CAR-T的适应症主要集中在血液肿瘤和自免疾病，而针对实体瘤的管线均处于临床前。 体内CAR-T的投资逻辑？ 体内CAR-T作为下一代CAR-T，以其易于规模化生产标准化药物吸引广大投资者的关注。对于体内CAR-T的投资，我们建议把握三个维度，包括研发、商业化和出海逻辑。 （1）研发：一方面，体内CAR-T优异临床数据的披露有望推动股票价格快速攀升，由于目前全球管线最高进展仅为临 床I/II期，建 议关注进 一步临 床数据的 披露，以 及把握 全球肿瘤 大会的 投资机会，如ASCO、CSCO、ESMO、SABCS等。 （2）商业化：长期来看，体内CAR-T有望补充传统CAR-T临床未被满足的部分。建议从两个维度把握体内CAR-T商业化的考量，一是商业化超预期，体内CAR-T凭借更低的价格和相当的疗效、安全性优势，有望替代传统CAR-T；二是体内CAR-T以合适的价格纳入医保，开辟院内市场，拓宽销售渠道。 （3）出海：近年体内CAR-T药物交易火热，国内外企业加速布局体内CAR-T，企业间交易频次较高。我们认为，体内CAR-T的自主出海和License out有望加速行业发展，并成为股价的重要催化剂。 风险提示：创新药研发的不确定性风险、研发进展不及预期风险、商业化进展不及预期风险、药品降价风险，医药行业政策风险等。 目录 1体内CAR-T是下一代CAR-T的发展方向 2体内CAR-T疗法的递送及作用机制 3体内CAR-T初步疗效和安全性优异 4国内上市公司体内CAR-T疗法的在研现状 5风险提示 1.1体内CAR-T是下一代CAR-T的发展方向 2025年，国家医保局将5款国产CAR-T疗法纳入“商保创新药目录”，细胞治疗药物可及性有望得到提升。 1.2体外与体内CAR-T的区别 相较体外CAR-T，体内CAR-T主要存在三大优势，包括： （1）即用型药物，缩短治疗周期。省去了体外CAR-T所需的细胞采集、运输、改造和扩增等复杂流程，直接将载体注射体内完成改造，大幅降低制备成本。 （2）无需清淋化疗，降低毒性风险。避免了体外CAR-T必需的清淋预处理，减少骨髓抑制和感染风险。 （3）体内自然编程，增强实体瘤疗效。T细胞在人体生理环境中被改造，能更好维持干性、避免耗竭，从而拥有更持久的抗肿瘤活性；部分设计可直接改造肿瘤内的浸润T细胞，利用其归巢能力突破实体瘤微环境。 1.3国内外医药交易 国内体外CAR-T交易频繁，国内企业合作、出海、引入布局产业。2024年以来，国内已达成7项交易行为，国内普瑞金生物与吉利德子公司KitePharma就体内CAR-T疗法达成合作开发协议，可获最高15.2亿美元的里程碑付款。 目录 1体内CAR-T是下一代CAR-T的发展方向 2体内CAR-T疗法的递送及作用机制 3体内CAR-T初步疗效和安全性优异 4国内上市公司体内CAR-T疗法的在研现状 5风险提示 2.1主流递送方式 慢病毒载体 脂质纳米颗粒 原理:基因整合至宿主基因组，类似于传统体外CAR-T转导，长期表达 原理:mRNA翻译表达，无基因整合，表达时间短 靶向策略: 靶向策略: • CD3靶向:泛T细胞工程• CD8靶向:细胞毒性T细胞特异性• CD5靶向:减少CAR-T自相残杀 • CD3/CD5抗体修饰•组织趋向性脂质配方•新型离子化脂质(L829) 代表产品: 代表产品: • UmojaVivoVec(CD19/CD22,血液瘤，自免疾病)•InteriusINT-2104 (CD20,血液瘤)• Legend LVIVO-TaVec(CD19/CD20,血液瘤) • Capstan CPTX-2309 (CD19,自免疾病)• Myeloid MT-302/303 (TROP2/GPC3,实体瘤) 优势:制造简单、更安全挑战:表达时间短(3-7天)、需重复给药 优势:持久性表达、单次给药潜力挑战:插入突变风险、免疫原性 2.1主流递送方式 病毒载体是目前体外CAR-T及多数体内CAR-T的主流选择，其优势在于基因整合能力强、可实现长期稳定表达，使CAR-T细胞在体内持久存在并可能形成记忆细胞，从而获得持续的抗肿瘤效果。但这一技术路径也伴随着插入突变风险、免疫原性导致的重复给药受限、以及规模化生产中复杂的生物工艺和批次间变异，直接推高了制造成本和质量控制难度。 相比之下，脂质体递送依托于mRNA疫苗的研发平台，则定位于解决病毒载体的核心痛点。由于不整合至宿主基因组，非病毒载体无插入突变风险，安全性更高；同时，其采用化学合成方式生产，规模化路径更简单、可标准化，成本显著降低。但代价是表达持续时间短（数天至数周），CAR-T细胞无法长期存活，通常需重复给药以维持疗效，这对患者的依从性和给药方案设计提出了新要求。 2.2作用过程 慢病毒载体作用流程 LNP-mRNA作用流程 1.系统注射→LNP通过抗体靶向结合T细胞2.内吞→可电离脂质在内体酸性环境中质子化3.内体逃逸→mRNA释放至胞质4.核糖体翻译→CAR蛋白表达于细胞膜5.瞬时CAR表达（mRNA降解后停止）→杀伤靶细胞 1.系统注射→病毒颗粒与T细胞表面受体结合2.内吞→内体酸化触发膜融合3.逆转录RNA基因组为DNA4.病毒DNA整合入宿主基因组5.持久CAR表达→CAR-T细胞扩增杀伤靶细胞 持久性vs可控性权衡 慢病毒/DNA整合型→持久性强但可控性弱→适合高肿瘤负荷、需持久免疫监视的适应症（如肿瘤适应症）LNP-mRNA/RNA型→可控性强但持久性弱→适合需要"免疫重置"而非持久清除的适应症（如自身免疫病） 2.3挑战与创新方向 制造与监管挑战 安全性挑战 有效性挑战 递送挑战 持久性平衡: 规模化生产: 细胞因子释放综合征(CRS): 肝脏积聚问题: • GMP级载体大规模制备•批次间一致性•质量控制复杂性 •长期vs瞬时表达权衡•记忆T细胞形成 •全身炎症反应•需要分级管理策略 •静脉给药后主要被肝摄取•肝毒性风险•靶器官到达率低 肿瘤微环境: 神经毒性(ICANS): •免疫抑制因子•缺氧、低pH•物理屏障 •免疫效应细胞相关•神经功能障碍 监测方法: 靶向效率: •实时CAR表达检测•体内细胞追踪•长期安全性监测 •血液循环中的稀释•非特异性结合•靶细胞可及性 脱靶效应: T细胞耗竭: •非肿瘤组织识别•组织损伤风险 •持续抗原刺激•功能失调状态•表观遗传改变 监管框架: 内体逃逸: •基因治疗产品分类•非临床评价标准•人体试验设计 •溶酶体降解风险•胞质递送效率低 病毒载体相关: •插入突变风险•载体免疫原性•预存免疫中和 抗原逃逸: •肿瘤抗原下调•谱系转换•异质性挑战 解决方案概览•靶向优化:新型抗体片段、组织特异性脂质、蛋白冠工程、内体逃逸优化脂质 •免疫调节:共刺激配体、检查点阻断联合、表观遗传调节•表达调控:环状RNA技术、可诱导安全开关、药物依赖性CAR•监管创新:生物标志物指导的剂量递增、实时监测技术、适应性临床试验设计 目录 1体内CAR-T是下一代CAR-T的发展方向 2体内CAR-T疗法的递送及作用机制 3体内CAR-T初步疗效和安全性优异 4国内上市公司体内CAR-T疗法的在研现状 5风险提示 3.1传奇生物：LB2501 LB2501是传奇生物（LegendBiotech）在研的体内CD19/CD20双靶点CAR-T细胞疗法，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/RB-NHL），基于其TaVec™慢病毒载体平台开发，旨在通过单次静脉输注在患者体内直接生成CAR-T细胞，无需体外制造。 机制：全球首创的“体内CAR-T”（invivoCAR-T），无需采集患者T细胞、无需淋巴细胞清除化疗，直接静脉注射携带CAR基因的慢病毒载体，在体内重编程T细胞靶向CD19和CD20。 最新进展：2026年6月2日，传奇生物宣布其I期初步数据显示，12例既往治疗线数中位3线受试者，中位年龄58.5岁，58.3%的患者对最后一线治疗难治，DL1剂量组6例、DL2剂量组6例。在R/RB-NHL的第2剂量组（n=6，中位随访2.2个月）中，客观缓解率（ORR）100%（6/6），完全缓解率（CR）83.3%（5/6），安全性良好（无剂量限制性毒性、无≥3级CRS/ICANS）。 3.1传奇生物：LB2501 3.2阿斯利康：ESO-T01治疗多发性骨髓瘤 2025年7月2日，《柳叶刀》期刊发表题为「In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed orrefractorymultiplemyeloma」的研究，首次报告了EsoBiotec（2025年3月被阿斯利康以10亿美元收购）与普瑞金生物联合开发的in-vivoCAR-T疗法ESO-T01在4例复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的完整临床数据，为慢病毒介导的in-vivoCAR-T技术临床转化提供了关键验证。 患者1在2个月时达到严格完全缓解（sCR），髓内及髓外病灶完全消退；患者2在28日达到sCR，病灶完全消退；患者3、4获得部分缓解（PR），28日时肿瘤负荷缩