in vivo CAR-T行业蓝皮书

致谢 前言 《in vivo CAR-T行业蓝皮书》的编写与发布，得到了产业界、学术界及临床领域多位专家、企业与合作伙伴的大力支持与宝贵指导。编写过程中，编写组围绕in vivo CAR-T的技术发展路径、递送系统创新、临床转化、产业化体系建设、CMC开发及监管框架等方向，开展了大量行业研究、专家访谈与案例分析工作。多位业内专家从不同专业视角出发，针对应用以及产业发展趋势等核心议题提出了宝贵意见，为本蓝皮书的研究分析、逻辑框架及内容完善提供了重要支持与宝贵见解。在此，编写组谨向关注并支持in vivo CAR-T领域发展的机构与专家致以诚挚感谢。 编写组特别感谢以下产业合作伙伴，在行业交流、技术探讨、产业实践分享等方面给予的大力支持。相关企业在递送载体、细胞工程化、CMC体系建设及产业化能力等方向的持续探索，为in vivo CAR-T领域的发展提供了重要产业基础与实践经验。 当前，in vivo CAR-T作为融合细胞治疗效应机制与“药物化”递送属性的新一代治疗方向，正处于由前沿探索迈向临床转化与产业化发展的关键阶段。随着关键技术的持续突破，这一领域有望推动细胞治疗向更加标准化、规模化、可及化与平台化的发展模式加速演进，并在肿瘤以及自身免疫疾病等重大疾病领域展现出更为广阔的应用前景。 同时，编写组特别感谢以下在细胞治疗、肿瘤免疫、自身免疫疾病及临床转化等领域提供前沿洞见与专业指导的专家们。各位专家基于丰富的科研、临床及产业实践经验，围绕in vivo CAR-T在技术演进、临床价值、安全性挑战及未来产业趋势等方面进行了深入交流，为本蓝皮书内容的科学性、专业性与前瞻性提供了重要支撑。 本蓝皮书由编写组基于现有公开资料、行业实践及专家共识，力求系统梳理in vivo CAR-T领域的技术路径、发展现状与产业趋势。在编写过程中，我们已尽最大努力确保内容的准确性、完整性与时效性。但鉴于该领域仍处于快速发展阶段，相关技术路线、临床数据及产业格局持续演进，文中部分观点与判断亦可能随之动态调整与更新。 （按首字母排序）: ·Bluepeak Partner LLC·成都威斯津生物医药科技有限公司·成都臻愈生物医药科技有限公司·金斯瑞生物科技股份有限公司子公司蓬勃生物·南京驯鹿生物技术股份有限公司·上海和元生物技术（集团）股份有限公司·上海兆维科技发展有限公司·深圳虹信生物科技有限公司·深圳普瑞金生物药业股份有限公司·深圳市深研生物科技有限公司·云舟生物科技（广州）股份有限公司 陈竹教授中国科学技术大学附属第一医院〔安徽省立医院〕风湿免疫科主任、主任医师Dr. Xianghong LiBluepeak Managing Director & Partner 在此，我们诚挚欢迎产业界、学术界及临床领域的各方同仁提出宝贵意见与建议，共同推动本蓝皮书内容的持续完善，以及in vivo CAR-T领域研究与实践的深入发展。 沈琳教授 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任、实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任 展望未来，编写组将持续关注全球范围内in vivo CAR-T的技术进展、临床突破与产业动态，并期待与更多产业伙伴、科研机构及临床专家携手合作，共同见证并推动这一前沿领域的创新与发展，为细胞治疗产业的长期进步贡献持续价值。 王书航教授 中国医学科学院肿瘤医院主任医师、中国医学科学院肿瘤医院国家癌症中心教授 杨寒朔教授 臻愈生物创始人兼“岷山行动”计划细胞工程技术方向领军人 张毅教授 郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心 CONTENTS 目录 73-80 01-24 CHAPTER 1in vivo CAR-T是融合细胞治疗效应机制与药品化递送属性的新型治疗形态 CHAPTER 5CMC体系重要性迅速提升，工艺成熟度是决定技术能否转化的关键因素之一 CHAPTER 2in vivo CAR-T行业升温，正在从概念验证走向产业化下注 CHAPTER 6产业化阶段，行业愈发依赖跨部门组织能力、合作模式、供应商支持及供应链稳定性 47-54 技术路线并非走向单一收敛，而是按不同疾病需求寻找更适合的应用场景 CHAPTER 3in vivo CAR-T临床角色在探索中逐步清晰 CHAPTER 1 in vivo CAR-T是融合细胞治疗效应机制与药品化递送属性的新型治疗形态 者中实现完全缓解；2013年，肿瘤免疫治疗包括CAR-T技 术 被《Science》 评 为 年 度 科 学 突 破；2017年， 首 款CAR-T产品获得美国FDA批准上市；2021年，中国首款CAR-T产品获批上市。一系列里程碑事件，验证了CAR-T的临床价值与商业化潜力。 早期探索阶段 以非特异性免疫增强为主 细胞免疫治疗的临床探索始于20世纪80年代，早期以非特异性免疫增强为核心思路。彼时，细胞过继免疫治疗（ACT）主要基于混合淋巴细胞体系展开，代表性疗法包括淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）治疗。1985年，美国NIH的Rosenberg团队首次将LAK细胞联合白细胞介素-2（IL-2）应用于转移性肿瘤治疗，标志着ACT正式进入临床探索阶段。 不过，CAR-T在取得成功的同时，也暴露出高成本、生产流程复杂、高度个体化以及安全性管理要求高等问题，限制了其更大范围应用。因此，这一阶段既是CAR-T实现突破和落地的阶段，也是细胞免疫治疗规模化应用瓶颈逐步显现的阶段。 随后，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法逐步发展。研究显示，TIL的抗肿瘤活性优于LAK细胞，并具备较强的肿瘤渗透能力和多靶点识别优势，但其制备流程个体化程度较高。与此同时，树突状细胞（DC）也逐步被用于肿瘤免疫治疗，并发展出DC疫苗、DC-CIK等策略。 细胞免疫治疗的发展脉络 多元拓展阶段 多细胞类型与in vivo路径并行发展 细胞免疫治疗从早期探索走向产业化，并进一步催生以提升可及性为目标的下一代技术路径——in vivo CAR-T 在CAR-T取得阶段性成功的同时，细胞免疫治疗也逐步呈现多技术路径并行发展的趋势。除CAR-T外，TCR-T在识别胞内抗原方面具有优势，CAR-NK、巨噬细胞疗法等也在安全性、通用化潜力及肿瘤微环境调控方面不断取得进展，推动行业向多细胞类型发展。 精准化发展阶段 基因工程推动工程化细胞疗法兴起 进入1990年代后，随着基因工程技术的发展，细胞免疫治疗逐步迈向精准化和工程化阶段，TCR-T与CAR-T等工程化T细胞疗法相继出现。1993年，Zelig Eshhar团队首次提出嵌合抗原受体（CAR）概念，使T细胞兼具抗体样抗原识别能力与细胞毒性效应，推动该领域进入工程化改造新阶段。 与此同时，近年来in vivo CAR-T逐步成为新的研究热点。相关研究表明，该策略可通过T细胞靶向的病毒载体或脂质纳米颗粒等递送系统，在体内直接诱导T细胞表达CAR，从而有望绕过传统体外分离、改造和扩增的制备流程，降低制造成本并提升治疗可及性。早期研究方面，Fred Hutchinson Cancer Center在2017年 验 证 了 利 用 纳米载体在体内生成CAR-T细胞的可行性；此后，病毒载体和非病毒递送路径均持续推进。2024年，普瑞金首次完成了慢病毒载体在体内生成CAR-T细胞的安全性和有效 性 初 步 人 体 概 念 验 证。 与 此 同 时，2024年，CapstanTherapeutics基于靶向递送技术进一步推进临床前验证，并展现出在非人灵长类（NHP）模型中三次给药实现B细胞清除的潜力，并于2025年推进CPTX2309进入临床。Kelonia亦于2025年公布了100%实现MRD阴性缓解且无3级以上CRS及神经毒性的患者数据。随着递送系统靶向特异性、表达效率及安全性持续优化，in vivo CAR-T有望推动细胞免疫治疗向规模化方向演进，进而成为驱动行业发展的关键技术路径之一，并在下一阶段产业竞争格局中占据重要战略地位。 细胞免疫治疗的发展脉络 细胞免疫治疗是指对免疫细胞进行分离、活化增殖或基因工程改造，并在体外扩增后回输至患者体内，从而实现对肿瘤、自身免疫性疾病及感染性疾病等疾病干预。作为一种以细胞为核心有效成分的治疗模式，其兼具靶向性与免疫调控能力。但也由于细胞本身是成分复杂、调控精细的活体系统，将其开发为治疗手段也在生产控制、质量一致性和安全性等方面面临挑战。 此后，CAR-T技术持续迭代，从第一代单一信号结构发展到引入共刺激分子的第二代、第三代，以及表达其他调 节 因 子 的 第 四 代TRUCK(T cells redirected for antigen-unrestricted cytokine-initiated killing)。基因工程技术的引入，使其逐步由早期经验性的免疫增强，转向以机制设计和功能优化为核心目标的精准阶段。 当前，细胞免疫疗法主要围绕T淋巴细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）及巨噬细胞等免疫细胞类型展开。从发展历程看，细胞免疫治疗至今已走过近半个世纪，大体经历了由非特异性免疫增强、向工程化改造再到多路线并行发展的过程： 快速突破阶段 CAR-T实现临床验证并迈向商业化 2010年以后，CAR-T进入快速发展阶段，并在血液系统恶性肿瘤中取得突破性进展。2012年，CAR-T在血液肿瘤患 细胞免疫治疗的发展脉络 2026 2025 Kelonia公 司 的in-vivo CAR-T产 品KLN-1010已 获 得FDA批准开展多发性骨髓瘤临床试验IND，成为首个在FDA推进注册性临床的同类产品 Lancet率先报道了普瑞金发起的慢病毒载体介导靶向BCMA的in vivo CAR-T细胞在多发性骨髓瘤中的安全性和有效性，展示了in vivo CAR-T细胞的应用前景 1985 1988 美国NIH的Rosenberg团队首次将淋巴因子激活杀伤细胞（lymphokine activated killer cell，LAK）引入人体晚期肿瘤的治疗，开创了肿瘤过继细胞免疫治疗（AdoptiveCell Therapy, ACT）的先河 2024 NEJM发表了全球首次基于mRNA-LNP的体内（in vivo）CAR-T细胞疗法进行的人体临床研究。 Rosenberg团 队 首 次 开 展 肿 瘤 浸 润 淋 巴 细 胞（Tumor-infiltrating lymphocytes, TIL）疗法的临床试验 普瑞金推进首个慢病毒载体的临床试验，在多发性骨髓瘤患者中获得初步临床概念验证数据 Cytiva宣布主导开发胃肠道癌症in vivo CAR-T治疗平台，获美国ARPA-H的EMBODY项目资助。该平台突破传统疗法局限，聚焦胃癌、胰腺癌等实体瘤，通过体内工程化免疫细胞技术，目标将制造成本降至当前标准的十分之一，大幅提升疗法可及性 Capstan Therapeutics开 发 了 配 体 修 饰 脂 质 纳 米 颗 粒（CellSeeker™）， 用 于 其in vivo CAR-T产 品 组 合。 在2024年美国风湿病学会（ACR）会议披露的临床前研究中，公司显示其候选产品CPTX2309在NHP模型中从首次给药开始即有CAR-T细胞生成从而实现B细胞快速清除，给药2或3次都能达到B细胞的深度清除 1991 1993 Steinman团队报道了首个针对HIV的树突状细胞（DendriticCell, DC）疫苗临床试验，随后又将该技术进一步拓展至肿瘤领域 Zelig Eshhar团队将TCR可变区替换为抗体可变区，构建出抗体可变区+TCR恒定区的嵌合受体，被称为“第一代CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy, CAR-T）” 2023 FDA先后批准全球首个TIL疗法AMTAGVI™用于晚期黑色素瘤，以及首个TCR-T疗法