本文件旨在促进化学仿制药质量提升，指导企业研发，严格技术审评，统一标准，提高效率。文件定义了化学仿制药（原料药和制剂）上市许可申请、一致性评价申请和上市后变更中的重大缺陷情形，审评中心发现重大缺陷时将直接作出不予批准的结论。
一、原料药
- 核查检验：现场核查或样品检验结果不符合规定，或存在严重质量风险。
- 申报资料：资料不完整、共用研究数据、逻辑性/一致性问题、不真实、上市后变更与实际不符。
- 审评期间变更：发生可能影响安全、有效、质量可控的重大变更，或需重新生产样品并考察稳定性。
- 生产工艺研究：起始原料选择不当、采用已批准原料药精制申报、未提交验证报告、工艺不合理/缺陷、注册批量过小、多亚批合并无依据、申报多套工艺。
- 结构确证：结构确证错误或与目标物不一致。
- 质量研究：未研究/方法不合理主要质控项目、质量不符合标准/低于同品种/杂质不可接受、未定性研究超鉴定限杂质、杂质限度制定依据不充分。
- 稳定性研究：样品/指标/时间/条件不符合原则或不能支持评价、结果不符合要求/低于同品种、出现新增/超界定限杂质未定性、杂质限度制定依据不充分。
- 其他：其他资料显示安全、有效、质量可控存在较大缺陷。
二、制剂
- 核查检验：现场核查或样品检验结果不符合规定，或存在严重质量风险。
- 申报资料：资料不完整、共用研究数据、逻辑性/一致性问题、不真实、上市后变更与实际不符。
- 参比制剂：选择不符合要求或未进行对比研究。
- 审评期间变更：发生可能影响安全、有效、质量可控的重大变更，或需重新生产样品并考察稳定性。
- 原辅包：技术审评不通过/质量不满足、关联原料药与关键批所用不一致且关键批未通过审评、采用药用辅料等作为原料药申报。
- 处方及生产工艺研究：处方不合理/选择依据不充分、工艺不合理/缺陷、包装材料选择不合理、未提交验证/无菌/灭菌报告、注册批量不符合、多亚批合并无依据、申报多套处方/工艺。
- 质量研究：未研究/方法不合理主要质控项目、质量不符合标准/低于同品种/杂质不可接受/批间不一致、未定性研究超鉴定限杂质、杂质限度制定依据不充分、乙醇剂量倾泻试验增加风险。
- 稳定性研究：样品/指标/时间/条件不符合原则或不能支持评价、结果不符合要求/低于同品种、出现新增/超界定限杂质未定性、杂质限度制定依据不充分。
- 申请豁免生物等效性试验：处方组成、生产工艺、溶出曲线等不符合原则要求。
- 其他：其他资料显示安全、有效、质量可控存在较大缺陷。
