化学仿制药透皮和局部给药系统黏附性和刺激性致敏性评估临床试验技术指导原则（试行）

国家药品监督管理局药品审评中心 目录 一、概述......................................................................................................1 二、黏附性评估的临床试验..................................................................1 （一）总体设计考虑..........................................................................2（二）关键设计要素..........................................................................2 三、刺激性和致敏性评估的临床试验...............................................7 （一）总体设计考虑..........................................................................7（二）关键设计要素..........................................................................7 四、参考文献..........................................................................................14 附录.............................................................................................................16 一、概述 透皮和局部给药系统（TDS）是通过皮肤给药，实现局部或全身治疗作用的制剂形式，通常具有特定处方、工艺或给药装置直接影响药物递送。由于存在上述特点，TDS药物开发需要平衡局部的有效性和系统的安全性。黏附性能、皮肤刺激性和致敏潜力是影响其安全性和有效性的关键因素，因此临床研发应开展针对性临床试验进行充分考察。试验设计需结合药物的处方组成、剂型、给药装置、给药部位等特征进行综合考虑。 本指导原则适用于TDS的化学仿制药。常见适用的TDS包括可能描述或称为贴片、透皮贴剂或缓释膜的固态制剂产品。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）、品种相关个药指南和其他国内外已发布的相关指导原则。 本指导原则内容仅代表药品技术审评机构当前观点，随着疾病认识的深入和药物研发的进展，相关内容需持续完善。参考本指导原则制定研发策略或进行试验设计并不能替代在临床研究各关键节点与药审中心的沟通交流，对于本指导原则未能覆盖的内容及可能存在的局限性，鼓励申请人与药审中心积极沟通，达成共识。 二、黏附性评估的临床试验 黏附性是TDS的关键质量属性，直接影响药物递送的准 确性和治疗效果的一致性。一般情况下，临床黏附试验作为支持其与参比制剂（RLD）一致性的重要数据，对于新患者人群、应用部位、敷用时间、规格以及药学变更（如处方、辅料、关键工艺变更）如影响黏附性也应考虑开展必要的研究。 （一）总体设计考虑 建议采用单次给药、随机、对照、评估者盲法设计。如采用开放设计，应提供充分数据证明试验结果无显著偏倚。可作为独立研究开展，也可与药代动力学研究合并进行。 （二）关键设计要素 1.试验制剂 应使用拟申报上市的最终处方工艺生产的TDS进行试验，因为药物的处方工艺可能会影响产品的黏附特性。 建议使用拟上市药物TDS的最大规格进行试验，因为较大的TDS可能因身体运动引起的扭转应变和屈曲而增加脱落的风险，除非因产品特性或安全性问题另有说明。 2.对照选择 一般情况下，仿制药TDS的皮肤黏附性评估试验应以RLD作为对照。此外，也可根据不同研究目的的具体情况选择合适的对照。 3.研究人群 通常应包括健康男性和非妊娠、非哺乳期的女性，除非 对产品具体考虑另有说明。 应排除患有重大皮肤病、免疫系统疾病、皮肤癌或其他可能影响皮肤反应或免疫功能的疾病；近期（72小时内）在贴敷部位使用过局部药物/抗组胺药；以及贴敷部位存在皮肤异常、近期晒伤、纹身等可能干扰试验评估的情况。 4.贴敷条件 TDS应贴敷于RLD说明书中用法推荐的部位。对于多部位适用的产品，应在黏附性最易受影响的适用部位进行测试。 部位准备：TDS应贴敷于清洁、干燥、无创伤的皮肤。使用前应剪除（而非剃除）应用部位的毛发，以避免皮肤擦伤。参与者不得在TDS使用区域涂抹化妆品、乳霜、润肤露、粉剂或其他外用产品。 环境模拟：试验应模拟真实使用条件，包括参与者活动不应受限，可进行日常活动（包括运动）；对于敷用期≥24小时的产品，除非对产品具体考虑另有说明，应允许参与者进行常规沐浴或淋浴，且不应对TDS采取额外的防水保护措施，除非RLD说明书有相应的使用要求；应记录可能影响黏附性的活动（如游泳、运动导致的出汗）。申请人可以考虑在临床试验方案中制定（如洗澡、运动等）标准化规则，以保证模拟环境的一致性。 禁止措施：禁止使用RLD说明书要求外的覆盖物或固 定装置，禁止有意重新贴敷已脱落部分、施加压力或不当地限制脱落。 5.评估方法 评估工具：可采用视觉评估（主要方法），并使用经过验证的五点黏附性评分量表（见下表1）。可探索使用其他替代量表或新技术，但建议在研究开始前与药审中心沟通确定具体的研究策略。可使用辅助测量工具，但需确保不向TDS施加额外限制脱落的压力。 评分记录：评估者应经过专业培训。尽量确保采用同一评估者评分，如采用不同的评估者，应对其进行统一培训并采用同一标准进行评估，每次黏附性评估应独立于先前的评估。观察者对前次评估结果保持盲态。记录该时间点的实际黏附百分比，若TDS完全脱落（0%黏附），则后续所有时间点均记录为0%。 评估频率/时间：应在整个敷用期内多次、等间隔评估黏附性。敷用期≥7天的TDS：至少每日评估一次；敷用期72小时的TDS：至少每12小时评估一次；敷用期12～24小时的TDS：至少每4小时评估一次；敷用期少于12小时的TDS，至少每1小时评估一次。如有必要，可根据具体品种情况增加评估次数。 评价指标：推荐使用平均黏附评分（MAS）作为黏附性的主要评价指标。MAS需通过各评估时间点的单次黏附评分计算得出，并对所有等间距时间点（除基线时间点t0外）取平均值。计算MAS时，应将基线时间点（t0）后各时间点观测到的最高黏附分值结转至后续时间点，直至出现更高分值。 影像记录：建议每次评估均拍摄照片作为辅助证据，但目前照片证据不适用于自动化或光度分析。 患者日记：建议通过患者日记收集临床试验过程中可能影响黏附性的相关事件，这对于评估含有高意外暴露风险的药物活性成分（如阿片类药物）的TDS或目标人群使用情况复杂时尤为重要。 患者日记主要记录内容包括但不限于：用药部位；多个等间隔时间点的黏附百分比估计；TDS的重新按压、移除或更换的频率、日期、时间及原因；因局部不适取下TDS的时间，并尽可能拍照记录部位；可能影响黏附的日常活动（如淋浴、游泳、出汗活动）；敷用过程中遇到的局部问题（瘙痒、 烧灼感、移除困难、残留黏胶等）。 6.终点指标与统计分析 统计分析应遵循现有指南（ICH E9：临床试验的统计学原则），样本量应基于仿制药与RLD在药学、非临床及其他研究比对中观察到的差异进行估算。 申请人应首先定义符合方案集（PPS），该分析集应按每个TDS定义。以上试验数据的分析应包含所有TDS单元（即每个完整或部分TDS），但需排除那些在试验早期因不可接受的刺激等原因被提前移除的TDS单元，以及因非黏附相关原因（如违反研究方案或发生不良事件）在预定敷用期限结束前停用贴片的参与者。申请人应在试验报告中纳入描述被排除在PPS之外的参与者的个案报告，并说明其排除原因。同时应在研究方案和统计分析计划中规定数据填补方法，并预设敏感性分析。 推荐使用平均黏附评分（MAS）作为主要终点。申请人应比较仿制药TDS与RLDTDS的MAS差异。基于仿制药与RLD TDS的总体MAS的差值进行非劣效性检验时，非劣效界值（δ）通常设定为0.15，该界值仅适用于前文描述的五点黏附量表中仿制药与RLD TDS的MAS差值。 此外，建议申请人进行黏附性相关的描述性分析，如PPS中的黏附评分频率、黏附评分≥2分的受试者比例。 三、刺激性和致敏性评估的临床试验 皮肤刺激性和致敏性（I/S）是TDS安全性评价的重要组成部分。一般情况下，已知RLD存在皮肤刺激或致敏风险的仿制药应开展临床刺激和致敏试验，作为支持其在预期和非预期的施用部位反应方面不差于RLD的重要证据，对于TDS处方、辅料或生产工艺发生可能影响皮肤反应的关键变更，均需进行系统的皮肤I/S评估。如已有数据可以支持皮肤I/S评价，可与药审中心进行沟通。 （一）总体设计考虑 建议采用随机、对照、评估者盲法的试验设计。若能够纳入足够数量的参与者，申请人可在一项研究中评价皮肤I/S反应。 为最大化暴露潜在I/S反应，研究应在“刺激条件”下进行，即将TDS按照RLD说明书中的推荐贴敷时间反复移除并重新贴敷于皮肤的同一部位。研究阶段通常包括21天诱导期、14～17天的休息期和激发期。 应在移除TDS前的每个时间点评估皮肤黏附情况，以监测接触充分性，确保成功诱导皮肤I/S反应。 （二）关键设计要素 1.试验制剂 应使用拟上市的最终处方和工艺生产的TDS进行试验，因为处方工艺可能影响产品I/S特性。 建议在安全用药剂量范围内，使用仿制药TDS的最大规格进行试验，以评估I/S反应最强的情况。如果因安全问题不允许同一受试者在21天的诱导期中同时敷用2种完整的TDS，则可以考虑将原TDS切割成更小尺寸的TDS单元。在这种情况下，受试制剂和RLD均应具有可以非破坏性切割成较小TDS单元的设计。 2.对照选择 一般情况下，仿制药TDS的皮肤I/S反应评估试验应以RLD作为对照。此外，也可根据不同研究目的的具体情况选择合适的对照。 若因安全问题导致无法进行常规的比对研究（包括使用仿制药和RLD TDS），可以考虑通过测试辅料TDS或具有轻度刺激性（例如刺激性指数≤0.1%的十二烷基硫酸钠）的阳性对照TDS，来评估仿制药TDS的皮肤I/S反应。辅料TDS应包含仿制药TDS中的所有非活性成分，并在除活性成分缺失外的所有方面与试验药品保持一致。 3.研究人群 通常应包括健康男性和非妊娠、非哺乳期的女性，除非对产品具体考虑，另有说明。 应排除患有重大皮肤病、免疫系统疾病、皮肤癌或其他可能影响皮肤反应或免疫功能的疾病；近期（根据不同药物特点制定）使用过影响免疫或炎症反应的药物/治疗，或（72 小时内）在贴敷部位使用过局部药物/抗组胺药；贴敷部位存在皮肤异常、近期晒伤、纹身等可能干扰试验评估的情况。 4.贴敷条件 部位准备和环境模拟方面的考虑与黏附性评估的临床试验一致。 若申请人在I/S研究期间借助胶带或覆盖物来确保TDS与皮肤的最大接触面积，应在研究方案中提前设定胶带或覆盖物加固分离TDS的标准。如果TDS经加固处理，应分别报告胶带或覆盖物区域与TDS贴敷区域的皮肤刺激反应。 5.评估方法 评估工具：应采用经过验证的标准化评分系统来评估皮肤反应。可以应用皮肤反应评分（0～7分）和其他效应评分（A-H）两项皮肤反应评分量表，对参与者的皮肤反应进行综合评分。 评分记录：评估者应经过专业培训。尽量确保采用同一评估者评分，如采用不同的评估者，应对其进行统一培训并采用同一标准进行评估，每次评估应独立于先前的评估。观察者对前次评估结果