用于术后镇痛的长效局部麻醉药临床试验技术指导原则(试行）

目录 （一）研究目的.....................................................................................................3（二）试验总体设计...........................................................................................5（三）受试者入排标准、合并用药与补救用药.................................6（四）疗效指标与评估方法...........................................................................7（五）安全性指标与药物暴露要求...........................................................8 四、临床试验中的其他关注点..........................................................................9 （一）临床药理学研究.....................................................................................9（二）剂量探索试验.........................................................................................10（三）数据外推...................................................................................................10（四）复方术后镇痛用长效局部麻醉药...............................................11（五）支持术中局部麻醉作用的给药方式..........................................12（六）药械组合产品.........................................................................................12（七）老年人群试验.........................................................................................12（八）儿童试验...................................................................................................13（九）起草药品说明书...................................................................................13 附录.................................................................................................................................16 一、概述 局部麻醉药通过阻断神经冲动的发生和传导，使相应神经支配区域出现暂时性、可逆性的感觉丧失，在患者清醒状态下，用于减轻躯体局部区域的疼痛。 局部麻醉药可通过表面麻醉、局部浸润麻醉、筋膜平面阻滞、神经丛阻滞、硬膜外腔神经阻滞、蛛网膜下腔神经阻滞、交感神经阻滞、局部静脉麻醉等方式产生局部麻醉和镇痛作用，主要应用于各类创伤性操作及手术期间或手术、操作后的局部镇痛。目前多数局部麻醉药的镇痛或麻醉作用持续时间为数十分钟至数小时不等。 近年来，随着快速康复外科（Enhanced Recovery AfterSurgery, ERAS）理念的推广，以及对多模式镇痛和减少阿片类药物使用的临床需求的不断增长，在术后镇痛领域，针对操作定位及神经支配区域相对明确且局限的手术，以实现更高强度且更持久（例如，从数小时延长至24小时以上甚至是数天）的局部镇痛，减少联合用药，提高操作效率，缩短住院时间，更好地满足患者术后镇痛及快速恢复日常功能需求为目标的长效局部麻醉药的创新与改良研发日趋活跃。其他研发方向还包括开发能够更好地覆盖围术期局部麻醉及镇痛需求的以及感觉-运动分离效果更佳的长效局部麻醉药等。 本指导原则重点针对用于术后镇痛的创新和改良型长效局部麻醉药的III期试验的关键设计要素提出相关考虑（并 未包含试验方案的全部设计要素），同时提出临床试验中的其他关注点，旨在规范此类药物的临床试验设计，提高研发的质量与效率。 对于创新药物临床试验需要遵从的一般原则在本指导原则中不再赘述。应用本指导原则时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。 本指导原则内容仅代表药品技术审评机构当前的观点，随着对疾病认识的深入和药物研发的进展，相关内容需持续完善。参考本指导原则制定研发策略或进行试验设计并不能替代在药物研发各关键节点与药审中心的沟通交流，对于本指导原则未能覆盖的内容及可能存在的局限性，鼓励申请人与药审中心积极沟通，达成共识。 二、研发策略及试验设计的基本原则 药物研发贯彻以临床需求为导向的理念，把为患者提供更优（更有效、更安全、更便利）治疗选择作为整体研发目标。研发策略与试验设计始终围绕为药品说明书提供所需信息这一目的，试验数据将以药品说明书为载体成为医生处方药物及患者了解和使用药物的重要依据。 2临床试验是具有内在逻辑性的科学实践过程，基于非临床和既往临床试验积累的知识，在科学问题的引导下，通过试验获得证据，指导后续研发，往复递进。在临床试验阶段， 通常从考察药物的人体耐受性及体内吸收代谢过程开始，过渡到对药物治疗效应的探索与确证，进而完成支持药品进入临床应用的获益风险评估。 具有可接受的获益风险比是药物获得上市许可的科学标准。由于药物特征、应用目的、创新程度等方面存在差异，不同药物的研发策略及试验设计可能不尽相同，但获得上市许可的科学标准是统一的，即均应满足获益风险评估这一核心目标。 药物全生命周期的规划与管理涵盖丰富的目的和任务，涉及不同研发阶段，不仅是药物首次成功上市的关键，也是持续提升药物价值的途径，包括扩展新适应症或特殊人群应用、研发新剂型或途径、优化剂量方案等，以更好的适应临床需求的动态变化，满足患者对药品治疗获益持续提升的期待。在药物上市前研究阶段即开始考虑全生命周期的安排并进行研究证据的储备是可行的，为后续扩展应用范围或满足人群多样性治疗需求提速增效。 三、III期试验的关键设计要素 用于术后镇痛的长效局部麻醉药III期试验的关键设计要素包括以下几个方面（并未包含试验方案的全部设计要素）： （一）研究目的 从临床需求角度，长效局部麻醉药的主要治疗目标是提 供与术后预期疼痛强度和预期持续时间相匹配的持续术后镇痛。因此，此类药物III期试验的研究目的应与临床治疗目标一致，精准定位于主要应用场景，即特定解剖学部位的手术模型，评估药物给药后药效作用期内的持续镇痛效果。对于创新型长效局部麻醉药，建议其目标持续作用时间与现有局部麻醉药相比，达到有临床意义的显著延长。对于基于现有局部麻醉药研发的改良型长效局部麻醉药（例如，现有局部麻醉药的缓控释制剂），除需证明其持续作用时间达到有临床意义的显著延长外，建议目标持续作用时间至少72小时，以覆盖术后急性疼痛的高峰期（术后3天）。 用于术后镇痛的长效局部麻醉药上市需要完成的临床试验数量与药物机制是否已被验证、所选解剖学部位手术模型和给药方式、临床试验设计的检验效能是否充分等均有关，一般不应少于2项实施良好的随机双盲对照试验。 在现有局部麻醉药活性成分的基础上进行研发时，如果III期试验选择的解剖学部位手术模型和给药方式来自现有局部麻醉药已证明安全性和有效性的范畴，则建议支持其在该解剖学部位手术模型及给药方式下有效性评估的主要研究证据来自至少一项独立III期试验，II期阶段的临床试验结果可以作为支持性证据。 如果活性成分并非现有局部麻醉药的已知活性成分，或者解剖学部位手术模型和给药方式并非来自现有局部麻醉 药已知活性成分已证明安全性和有效性的范畴，则建议支持该解剖学部位手术模型及给药方式下有效性评估的主要研究证据来自至少两项独立的III期试验，II期阶段的临床试验结果可以作为支持性证据。 如果已有多个相同活性成分的长效局部麻醉药通过科学系统的研究证明了相似的目标持续作用时间，临床实际使用后的获益风险比并未发生明显改变，后续药物的临床试验策略可以着重在提供差异化的有临床意义的创新证据、提供额外临床获益的证据，包括有效性、安全性、便利性、特殊人群适用性等方面。 （二）试验总体设计 III期试验通常采用随机、双盲、安慰剂和阳性药对照设计，评估一次给药后能维持的镇痛作用时间。对于不适合使用安慰剂和阳性药进行三臂对照设计的特殊情况，建议预先就试验设计与药审中心进行沟通。基于现有局部麻醉药活性成分研发的改良型长效局部麻醉药（例如，现有局部麻醉药的缓控释制剂），对其目标持续作用时间的评估建议至少覆盖72小时。对于镇痛类药物，更早更快起效也是具有临床价值的重要评估维度。鼓励同时合理设计短于目标持续作用时间的评估时点，以观察药物达到稳定且具有统计学和/或临床意义镇痛效果的时间。 阳性药通常可选择现有的同活性成分速释型或缓/控释 型局部麻醉药，无符合条件的药物可供选择时，也可以选择解剖学部位手术模型及给药方式相同的药物（例如，当前标准治疗方法），必要时可同时包含这两类药物作为阳性药。试验中阳性药的用法用量应符合其药品说明书及临床常规给药策略。基于现有局部麻醉药活性成分研发的改良型长效局部麻醉药（例如，现有局部麻醉药的缓控释制剂），如果选择的阳性药为现有的同活性成分速释型局部麻醉药（不能覆盖预期目标持续作用时间），目标持续作用时间评估时段的疗效数据需能够支持试验药物与安慰剂对比以及与阳性药对比的优效结果。 某些情况下，III期试验中会采用试验药物多个剂量方案组对照设计，评估不同浓度、剂量和/或给药方式的差异，以支持最优获益风险比的剂量方案确定。 （三）受试者入排标准、合并用药与补救用药 考虑到术后镇痛用长效局部麻醉药通常在手术操作开始前或手术完成但尚未关闭手术切口时给药，因此，III期试验中通常纳入接受相应解剖部位手术模型及给药方式的患者，对受试者的基线疼痛强度不做限制，但应关注对疼痛评价有明显影响因素（如：性别、年龄、体重指数、手术种类等）的组间均衡性。 需要关注合并用药与补救用药及其给药方式。建议对临床试验中的合并用药与补救用药进行明确严格的规定。对于 允许使用的合并用药与补救用药，均应明确其使用条件，列出可接受的剂量范围及使用期限。 （四）疗效指标与评估方法 在术后镇痛用长效局部麻醉药的III期试验中，常采用量表评分作为评估药物有效性的方法，常用视觉模拟量表（VAS）或数字评定量表（NRS）。疗效评价通常选择疼痛评分的曲线下面积（AUC）为主要指标，并分别在静息和活动两种功能状态下测量疼痛强度。一般可以静息状态下的疼痛评分AUC为主要疗效指标，同时测量并分析活动状态下的疼痛评分AUC。AUC方法通过对指定时间范围内各时间点的疼痛评分进行加权平均计算，权重由每次疼痛评分之间的时间间隔决定。该方法的特点包括：能够呈现疼痛评分随时间的变化，支持灵活安排观察时间（例如，在治疗早期使用短间隔以观察起效时间），通过在使用补救用药前记录非计划的疼痛