本文件旨在促进化学仿制药质量提升，指导企业研发，严格技术审评，提高审评效率。文件结合我国现行技术要求并参考国际标准，定义了化学仿制药药学研究中的重大缺陷情形，适用于化学仿制药及相关原料药的上市许可申请、一致性评价申请和补充申请。重大缺陷包括但不限于以下情形：
一、原料药
- 核查检验：药品注册现场核查或样品检验结果不符合规定。
- 申报资料：
- 未提交完整登记资料、工艺开发过程、研究图谱或中文翻译缺失。
- 不同申请共用研究数据（如起始原料、中间体、工艺开发等）。
- 批生产记录、工艺验证方案及报告等存在逻辑性问题。
- 审评期间变更：
- 发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更。
- 变更生产场地、生产工艺、生产批量或包装材料，需重新生产并重新进行稳定性考察。
- 生产工艺研究：
- 起始原料选择不符合ICH Q11，或采用已批准原料药精制。
- 未提交工艺验证资料或无菌原料药未进行无菌/灭菌验证。
- 生产工艺不合理或存在较大缺陷，需变更或重新研究、生产并重新进行稳定性考察。
- 注册批批量偏小或采用多批亚批合并生产，增加质量可控风险。
- 一个登记号申报多个不同生产工艺。
- 结构确证：结构确证错误或与目标物不一致。
- 质量研究：
- 未对主要质控项目进行研究或分析方法不合理。
- 质量不符合国家药品标准或低于已上市同品种，杂质含量不可接受。
- 未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究。
- 出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度制定依据不充分。
- 稳定性研究：
- 考察样品、指标、时间或条件不符合相关指导原则。
- 考察数据不符合要求或结果显示质量低于已上市同品种。
- 长期稳定性考察出现新增杂质未定性研究。
- 长期稳定性考察出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度依据不充分。
- 其他：申报资料显示药品安全性、有效性、质量可控性存在较大缺陷。
二、制剂
- 核查检验：药品注册现场核查或样品检验结果不符合规定。
- 申报资料：
- 未提供处方工艺开发过程、研究图谱或中文翻译缺失。
- 不同申请共用研究数据（如原辅包、处方开发、工艺开发等）。
- 批生产记录、工艺验证方案及报告等存在逻辑性问题。
- 参比制剂：选择不符合要求或未进行对比研究。
- 审评期间变更：
- 发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更。
- 变更原料药供应商、生产场地、处方、生产批量或包装材料，需重新生产并重新进行稳定性考察。
- 原辅包：
- 制剂使用的原辅包未通过审评审批或质量不满足要求。
- 关联申报的原料药与关键临床试验批所用原料药供应商不一致且未经过审评审批。
- 采用药用辅料、化学试剂等作为原料药申报制剂。
- 处方及生产工艺研究：
- 处方不合理或选择依据不充分，需变更或重新研究、生产并重新进行稳定性考察。
- 生产工艺不合理或存在较大缺陷，需变更或重新研究、生产并重新进行稳定性考察。
- 未提交工艺验证资料或无菌制剂未进行无菌/灭菌验证。
- 注册批批量不符合要求。
- 采用多批亚批合并生产，增加质量可控风险。
- 同一个制剂申报不同的处方和/或生产工艺。
- 质量研究：
- 未对主要质控项目进行研究或分析方法不合理。
- 质量不符合国家药品标准或低于已上市同品种，杂质含量不可接受。
- 未对含量超出鉴定限度的杂质进行定性研究。
- 出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度制定依据不充分。
- 乙醇剂量倾泻试验结果显示药品存在安全风险。
- 稳定性研究：
- 考察样品、指标、时间或条件不符合相关指导原则。
- 考察数据不符合要求或结果显示质量低于已上市同品种。
- 长期稳定性考察出现新增杂质未定性研究。
- 长期稳定性考察出现含量超过界定限度的杂质，杂质限度依据不充分。
- 申请豁免生物等效性研究：处方组成、生产工艺、溶出曲线等关键质量属性对比研究不符合要求。
- 其他：申报资料显示药品安全性、有效性、质量可控性存在较大缺陷。
