碘[131I]化钠口服溶液仿制药药学研究技术要求

国家药品监督管理局药品审评中心 目录 一、概述..........................................................................................1 二、总体要求..................................................................................1 （一）碘[131I]化钠溶液（核素溶液）...................................21.制备工艺..............................................................................32.结构确证..............................................................................43.质量研究和标准..................................................................44.包装系统..............................................................................55.稳定性..................................................................................5（二）碘[131I]化钠口服溶液...................................................51.处方工艺..............................................................................52.质量研究与标准..................................................................73.对照品..................................................................................84.包装系统..............................................................................85.稳定性..................................................................................8四、上市后变更..............................................................................9五、参考文献................................................................................10 一、概述 碘[131I]化钠口服溶液是一种用于甲状腺疾病治疗的放射性药品。由BRACCO公司研发，最早于1957年在美国上市。 放射性核素131I主要通过β衰变转化为131Xe，同时释放出一个带负电荷的β粒子（负电子，β-）和γ射线，物理半衰期约为8.02天。 本技术要求根据碘[131I]化钠口服溶液特点，提出碘[131I]化钠口服溶液仿制药药学研究技术要求，为该品种仿制药的研发、申报及上市后变更提供技术指导。 本技术要求仅代表药品监管部门目前对于碘[131I]化钠口服溶液药学研究的观点和认识。在符合现行法规要求的前提下，可采用替代的研究方法，但应提供详细的研究资料或与监管机构进行沟通。 二、总体要求 申请人应当选择《化学仿制药参比制剂目录》中公布的碘[131I]化钠口服溶液作为参比制剂。 建议根据国内临床应用需要及参比制剂规格确定规格，如与参比制剂规格不同，应进行自我评估并提供规格合理性的确定依据，并及时与监管机构进行沟通。 建议申请人深入调研参比制剂说明书/国外公开审评报告、文献专利等，根据碘[131I]化钠口服溶液特点合理设计药 学研究方案，参考现行相关技术要求《（如《放射性化学仿制药药学研究技术指导原则》、化学药品仿制药口服溶液剂药学研究技术指导原则》等）开展全面研究工作。鉴于放射性药品的特殊性，若无法获得参比制剂进行对比研究，应通过研究证明本品工艺稳健、质量可控，包括：提供工艺稳健性和质控合理性的相关研究资料；提供多批次碘[131I]化钠口服溶液的质量数据，且不低于现行版药典收载标准。 目前，碘[131I]化钠溶液《（核素溶液）主要采用活化法《（堆照法）或裂变法两种工艺制备： （1）碲金属或其化合物《（如二氧化碲，TeO2）在反应堆中辐照，碲[130Te]通过《（n，γ）反应生成碲[131Te]，再经β-衰变得到碘[131I]，将碘[131I]从碲靶中蒸馏出来，气态碘[131I]经冷却、氢氧化钠溶液捕集得到碘[131I]化钠溶液。 （2）铀[235U]通过核裂变（n，f）反应得到裂变产物碘[131I]；碘[131I]粗产品经分离纯化得到碘[131I]化钠溶液。 将上述路线制得的碘[131I]化钠溶液稀释到适宜浓度，用合适的缓冲溶液调节pH值，加入适量稳定剂（如亚硫酸钠或硫代硫酸钠溶液等），即得碘[131I]化钠口服溶液。 本技术要求主要基于上述技术路线制定，如申请人采用其他技术路线或制备工艺，建议申报前与监管机构沟通。 三、药学研究技术要求 （一）碘[131I]化钠溶液（核素溶液） 1.制备工艺 1.1生产工艺 应提供生产商的名称及生产地址、生产工艺描述、关键生产设备等。应详细描述核素纯化工艺，明确相关参数。 应提供工艺验证方案及验证报告，重点关注纯化工艺验证情况。 1.2生产工艺开发 应提供核素溶液生产工艺开发资料，重点关注以下内容： 靶材质量对核素溶液质量影响较大，应研究靶材材质和纯度对核素溶液质量的影响，关注同位素杂质等在辐照条件下产生的非预期转化。 核素纯化步骤为本品生产中的关键步骤，应重点对核素纯化工艺及纯化工艺参数进行研究，如升华工艺及参数《（升/降温程序等）、过滤除尘/除杂截留工艺及参数、捕集方式/工艺及参数等，重点关注长半衰期核素杂质、相关元素杂质等的去除研究，以支持各纯化步骤工艺参数的制定。鼓励核素纯化步骤在符合GMP条件下进行。 相关文献显示碘[131I]化钠在酸性溶液中形成易挥发的碘[131I]，在氧化环境中易被氧化成碘酸盐[131IO3-]）。因此需开展相关研究，以确定合理的捕集溶液组成、pH、残氧量、溶液体积等。 1.3物料控制 应关注靶材材质、纯度及可能引入的元素杂质，合理制定靶材的控制标准。 核素溶液生产过程涉及的氢氧化钠、水等，将保留至成品中，应对上述物料进行合理控制。 2.结构确证 应采用代表性批次样品，结合质量标准中放射性核素鉴别和品种鉴别开展结构确证研究。 3.质量研究和标准 3.1质量研究 应结合生产工艺列表分析可能存在的杂质《（放射性核素杂质、非放射性杂质、放射性化学杂质等），建议关注以下杂质： 应提供放射性核纯度、放射化学纯度、放射性活度或浓 度等项目的分析方法和方法学验证资料，明确各检测项目限度制定依据。 3.2质量标准 质量标准检测项目应包含但不限于性状、放射性核素鉴别和品种鉴别、pH值、放射性核纯度、放射化学纯度、放射性活度或浓度等。应明确质量标准制定依据。 4.包装系统 应结合核素溶液特点选择适宜的包材。提供内包材类型、来源及相关证明文件，并简要描述外包装屏蔽容器。 5.稳定性 建议参考《化学药物《（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》、ICH Q1设计核素溶液的暂存稳定性考察方案。应根据拟定的最长暂存时间设置合理的取样时间点，考察指标应涵盖关键质量属性《（包括但不限于性状、pH值、放射性核纯度、放射化学纯度、放射性活度或浓度）。 应提供稳定性数据、稳定性总结和结论，根据稳定性试验结果确定贮藏条件和最长暂存时间。 应结合运输需要进行支持运输条件的稳定性考察《（如适用），考察指标同暂存稳定性。 （二）碘[131I]化钠口服溶液 1.处方工艺 1.1处方 应提供单位体积处方和批处方。明确碘[131I]化钠溶液及各辅料投料量（或投料量范围）。 1.2处方工艺开发 应结合参比制剂信息及相关研究，合理确定本品处方工艺，明确辅料种类选择和用量确定依据，关键工艺参数确定依据等。 参比制剂说明书明确当pH＜7.5时形成易挥发的碘[131I]，建议关注并科学合理确定pH范围。 应参考相关指导原则，结合放射性药品特点和生产组件特性、包材特性等进行风险评估，开展必要的相容性研究。 1.3生产 应提供生产企业名称、生产地址、工艺流程图、生产工艺描述、生产设备信息及拟定的生产规模范围。 工艺描述信息应涵盖：辅料稀释液的配制《（物料加入顺序、配液温度等）、溶液混合、除菌过滤《（如适用）、分装《（保证分装准确性）、轧盖等。明确生产结束时间和标示时间。此外，收率应在合理范围内。 应明确关键步骤，提供关键工艺参数、过程控制和中间产品内控标准。 建议加强生产过程中微生物污染水平的控制。 应提供生产工艺验证的方案及验证报告。 1.4辅料控制 应列表说明碘[131I]化钠口服溶液所用辅料，提供辅料来源、质量标准、检验报告等。 应对辅料的微生物限度进行控制，配制用水还应增加洋葱伯克霍尔德菌群（Bcc）控制。 2.质量研究与标准 2.1质量标准 碘[131I]化钠口服溶液已被现行版中国药典《（ChP）、美国药典《（USP）、欧洲药典《（Ph. Eur.）、英国药典《（BP）和日本药典（JP）收载。应根据本品质量控制需要，参照现行版药典标准要求制定碘[131I]化钠口服溶液质量标准。 质量标准检测项目应包含但不限于性状、鉴别、pH值、放射性核纯度、放射化学纯度、放射性活度或浓度、碘化物等。如处方中使用了抗氧剂、金属螯合剂等，应对其含量进行研究和控制，拟定合理限度。 应提供各检测项目的分析方法和方法学验证资料，并说明质量研究样品的代表性。放射性核纯度、放射化学纯度、放射性浓度/活度、抗氧剂与螯合剂含量《（如适用）分析方法，应进行全面的方法学验证《（应涵盖专属性、准确度、精密度、线性与范围等）。 微生物限度《（含洋葱伯克霍尔德菌群）：应对其进行研究，并提供相关研究资料。 应提供质量标准制定依据，并提供不少于三批样品《（建 议涵盖三批放射性浓度/活度上下限样品，用不同批次的核素溶液生产）的检验报告。 2.2杂质谱分析 应列表分析产品中可能存在的杂质（放射性核素杂质、非放射性杂质、放射性化学杂质等），建议关注以下杂质： 3.对照品 应提供对照品来源、批号、含量和纯度标定过程等资料。 4.包装系统 应列表提供内包材类型、来源及相关证明文件，简要描述外包装屏蔽容器。 5.稳定性 5.1稳定性研究 建议参照放射性化学仿制药药学研究技术指导原则》进行研究。应提供多批代表性批次样品《（应包括三批放射性浓度/活度上下限样品）在长期条件《（25℃或30℃）下的稳定性研究资料，考察时间至少覆盖有效期，应根据拟定的有效 期设置合理的取样时间点。 可不进行影响因素试验和加速试验的考察，但应结合运输需要进行支持运输条件的稳定性研究《（试验设计应涵盖最差运输条件，覆盖最长运输时间）。 考察指标应涵盖关键质量属性《（性状、鉴别、pH值、放射性核纯度、放射化学纯度、放射性浓度、碘化物），还应包含抗氧剂、金属螯合剂含量等。 5.2使用中稳定性 本品为多剂量包装，临床使用时通常需用纯化水稀释，建议结合临床使用情况酌情开展相